2022-04-09

PNAS | 溶酶体抑制使表达特定离子通道的癌细胞对化疗敏感

原创 图灵基因 图灵基因 2022-04-09 10:49

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匹兹堡大学和匹兹堡大学医学中心研究人员的一项研究结果表明，抗疟疾药物羟氯喹（HCQ）还可能通过抑制导致耐药性的途径来提高化疗对某些类型癌症的有效性。

最新报道的研究发现，在患有头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的人类患者中，离子通道TMEM16A的高表达预示着较差的生存率，并且TMEM16A通过促使顺铂隔离到溶酶体中，参与促进顺铂耐药性的过程。使用SCCHN的小鼠模型，该团队随后表明，使用溶酶体抑制剂HCQ和顺铂的联合治疗可以抑制体内顺铂耐药肿瘤的生长。

由共同资深作者、UPMC Hillman癌症中心的头颈外科医生和Pitt医学院耳鼻喉科教授、医学博士Umamaheswar Duvvuri领导的研究人员，在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（PNAS）上报告了他们的发现。在一篇题为“Lysosomal inhibition sensitizes TMEM16A-expressing cancer cells to chemotherapy”的论文中，他们总结道，“这些结果揭示了一种治疗癌症耐药性的模型，它的逆转，以及TMEM16A的作用……重新利用 HCQ最终可能会转化为对抗对细胞毒疗法的耐药性。”研究人员目前还在设计一项II期临床试验，以评估羟基氯喹和顺铂联合治疗头颈癌患者的效果。

作者写道，SCCHN是一种毁灭性的疾病，尽管最近在治疗方面取得了进展，但治愈率仍然很低。顺铂是治疗SCCHN最常用的化疗药物，但治疗失败的主要原因是对该药物的耐药性。“尽管这些治疗方法取得了进步，但许多患者在以顺铂为基础的治疗方案失败后，随后会出现复发和疾病特异性死亡率。”研究人员继续说道，“更好地理解影响顺铂敏感性的机制将使我们能够定义新的治疗策略，以潜在地规避顺铂耐药性。”

Duvvuri进一步指出，“在治疗头颈癌患者时，我经常看到化疗失败。顺铂是一种非常重要的化疗药物，但肿瘤对顺铂的耐药性是一个巨大的问题。我的实验室有兴趣了解耐药机制，以便我们能找到更好的方法来治疗这些患者。”尽管研究人员试图阐明影响顺铂敏感性和耐药性的分子机制，但他们仍然没有对耐药性机制的全面和明确的理解。

先前的研究发现，一种名为TMEM16A的蛋白质与患者肿瘤中的顺铂耐药性有关。这种蛋白质的过度表达，发生在大约30%的头颈癌中，也与生存率下降有关。TMEM16A是一种钙激活的氯离子通道。离子通道蛋白横跨细胞外膜，为氯离子提供通道，氯离子调节肌肉和神经的激活以及盐和水的运输。由于氯离子转运受损通常与癫痫、囊性纤维化和肾结石等神经和肾脏疾病有关，Duvvuri对TMEM16A与癌症之间的联系感到惊讶。“为什么癌症中的离子通道会上调一直是一个谜。”他说，“这项研究为解决这个难题提供了重要线索。”

这项新研究表明，TMEM16A促进了被称为溶酶体的细胞内顺铂的排出。在一个健康的细胞中，溶酶体就像一个回收和废物处理系统，分解分子以便再利用并排出细胞碎屑。有趣的是，作者评论道，“新出现的证据表明，癌细胞会主动调节它们的溶酶体以促进药物的隔离和排出。因此，顺铂的溶酶体隔离和胞吐作用很可能受到癌细胞的积极调节。”

据第一作者、Pitt博士后助理Avani Vyas博士称，新报告的结果表明，在过度表达TMEM16A的肿瘤中，离子通道蛋白驱动一种新的信号通路，促进溶酶体的产生，从而将顺铂从细胞中隔离和排出。“TMEM16A过表达与溶酶体基因和溶酶体数量的表达增加有关，表明溶酶体生物发生增加。”Vyas及其同事在他们的论文中评论道。

基于TMEM16A表达与胞吐增强相关的证据，研究小组测量了经过改造以过度表达TMEM16A的顺铂处理细胞中铂的含量。“我们发现，与对照细胞相比，过度表达TMEM16A的细胞保留的细胞内铂更少。”他们指出，“总之，这些数据强烈表明TMEM16A促进溶酶体胞吐作用，导致细胞顺铂水平降低。”

共同资深作者、Pitt大学生物科学副教授Kirill Kiselyov博士评论道，“我们发现，癌细胞具有丢弃化疗药物的积极机制。在从根本上剖析这一过程并将TMEM16A确定为关键节点之后，下一步是测试用羟氯喹破坏这一过程是否具有转化潜力。”

羟氯喹是一种抑制溶酶体功能的抗疟药。研究人员解释说：“我们选择利用HCQ的抗溶酶体特性来探索这种已经获得FDA批准的药物的潜在抗癌功能。”为了评估其治疗顺铂耐药性癌症的潜力，该团队首先将人类癌细胞植入受精鸡蛋中胚胎周围的膜上。他们发现，用羟氯喹和顺铂处理的鸡蛋比单独用顺铂处理的鸡蛋有更多的肿瘤细胞死亡。

同样，在携带来自顺铂耐药癌症个体的肿瘤（患者来源的异种移植物；PDX）的小鼠中，羟氯喹和顺铂的联合使用比单独使用任何一种化合物更能减缓肿瘤的生长。“我们用载体对照或顺铂治疗携带这种PDX的小鼠，无论是否含有HCQ……”研究人员解释道，“HCQ治疗恢复了PDX对顺铂的敏感性，这表明溶酶体抑制会增强体内顺铂的毒性。”

“这些实验表明，羟氯喹与顺铂具有协同作用。”Duvvuri总结道，“这与患者有关，因为重新利用现有药物羟氯喹，将使我们能够比使用新型化合物更快地将这些发现转化为临床。”正如作者进一步指出的那样，“从转化的角度来看，这些数据暗示TMEM16A是一种预测顺铂耐药性的潜在生物标志物。”