中枢神经系统可塑性是长时程行为改变的基础，精神活性物质引发的信号（如多巴胺释放）通过细胞内信号转导和基因表达可以引起神经可塑性的变化，导致神经元编码信息的长时程改变，从而产生持久的成瘾行为。
神经可塑性是神经元突触对所接受的刺激作出的功能和结构的适应性应答反应，可分为结构可塑性和功能可塑性。
结构可塑性主要指神经元结构重塑，包括神经元胞体大小的改变、树突分支和树突棘形态、数量的改变等；
功能可塑性主要体现在突触传递功能的改变，表现形式主要有突触传递的长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD），
谷氨酸及其受体是介导突触功能可塑性最重要的神经递质系统。
精神活性物质诱导的突触可塑性根据不同药物、不同给药方式、不同脑区、同一脑区不同神经元类型、甚至同一细胞不同的树突部位而异，在特定的神经回路有相应的突触重组模式。
另外，精神活性物质诱导的神经可塑性在停药后还能维持数个月乃至更久，从而导致异常的成瘾行为和长期戒断后的复吸。
1.神经元结构可塑性
自1997年最早报道了成瘾药物诱导的树突结构可塑性之后，许多研究证实几乎所有的精神活性物质都能诱导脑内奖赏环路的结构可塑性，
但是不同类别的精神活性物质对神经元形态的影响不同。
总体来说，阿片类物质与精神兴奋剂对结构可塑性的影响是相反的。
阿片类物质降低NAc中等棘状神经元、mPFC和海马锥体神经元的树突棘密度和复杂程度，使VTA多巴胺能神经元胞体变小，但是增加OFC锥体神经元的树突棘密度；精神兴奋剂则增加上述核团神经元的树突棘密度和复杂程度。
阿片类和精神兴奋剂对神经元形态的影响见表3-1和表3-2。
另外，可卡因诱导的结构可塑性还具有细胞类型特异性。
NAc的中等棘状神经元分为多巴胺D1受体阳性和D2受体阳性两大类，虽然慢性可卡因处理能诱导D1受体阳性神经元和D2受体阳性神经元的树突棘密度都增加，但是D1受体阳性的神经元中长期稳定存在的新生树突棘更多，这可能与D1受体阳性的神经元中ΔFosB的长期高表达有关。
然而，为何阿片类与精神兴奋剂引起的成瘾行为类似，但是对突触可塑性的表型却相反，目前尚不清楚。
精神活性物质诱导的突触可塑性与其产生的成瘾行为表型之间的因果关系，目前的研究也存在相互矛盾之处。
另外，最近观察到可卡因自身给药大鼠在药物相关线索诱发复吸时也能诱导NAc短暂的树突棘形态及密度改变，这种改变有何生物学意义尚不清楚。
在分子机制方面，以NAc脑区研究的最多。ΔFosB、NF-κB、CREB、MEF2等转录因子在调节树突棘形态方面发挥重要作用，它们通过介导与actin组装相关的分子的转录而影响细胞骨架重排，从而参与突触结构可塑性。
在调节转录因子的上游信号通路中，BDNF及其受体介导的PI3K-Akt-PAK和ERK通路可能发挥关键作用。
另外，某些结构重塑可能是由多巴胺D1受体介导的cAMP水平升高或N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体介导的钙离子内流启动的。
表3-1 阿片类药物诱导的神经元形态变化
神经元 给药方式 结构变化
2.突触功能可塑性
突触功能可塑性的表现形式主要有LTP和LTD，这两种形式几乎能在大脑所有兴奋性突触表达，并随着成瘾等行为效应而发生改变。
VTA多巴胺能神经元在成瘾启动和形成中具有重要作用。
可卡因、阿片类、苯丙胺类兴奋剂、尼古丁和酒精都能诱导VTA多巴胺能神经元突触传递功能（通常以AMPA受体/NMDA受体兴奋性突触后电流比率来指示）增加；
相反，非成瘾性精神药物氟西汀和卡马西平则不能引起这种突触效能改变。
然而，VTA脑区的上述突触效能改变比较短暂，即使反复给予可卡因也不会使其持续存在，提示成瘾性物质诱发的VTA脑区DA能神经元LTP效应可能与其介导成瘾性物质的奖赏和成瘾启动有关。
VTA兴奋性突触不仅可诱导出NMDA受体依赖的LTP，还可诱导电压门控钙通道依赖的LTD。
可卡因能易化诱发VTA脑区LTP，并引起行为敏化和条件性位置偏爱。
通过AMPA受体基因敲除小鼠的研究发现，可卡因引起的VTA区多巴胺能神经元的兴奋性突触传递可塑性，虽不是行为敏化本身所必需的，但可能是促成药物相关线索与药物奖赏效应相关联的重要神经生物学基础。
成瘾性物质除了影响VTA脑区多巴胺能神经元的兴奋性突触传递之外，也影响抑制性突触传递。
VTA的多巴胺能神经元还存在抑制性突触的LTP和LTD（LTPGABA、LTDGABA）。单次吗啡处理使药物处理2小时和24小时后的LTPGABA降低，从而解除多巴胺能神经元的抑制性调节，使其更容易响应兴奋性传入而放电。
因此LTPGABA受损可能是阿片类增强VTA多巴胺能神经元活性的另一种机制。
最近还发现，单次吗啡处理也能抑制药物处理24小时后多巴胺能神经元的LTDGABA，所以吗啡对GABA能末梢的突触可塑性可能具有双向调节作用。
慢性药物处理对LTPGABA和LTDGABA的影响尚不明确。
精神活性物质在不同脑区可以诱导不同的突触功能可塑性，例如单次给药即可诱导VTA的突触功能可塑性变化，而对NAc只在重复给药后才产生此效应。
动物可卡因连续被动给药5天，在戒断10～14天后，NAc脑区中的中等棘状神经元兴奋性突触的AMPA受体/NMDA受体电流比率降低。
这种突触效能的降低亦可出现在经可卡因处理的动物的NAc脑区，在电生理学研究中表现为LTD幅度下降并伴有AMPA受体表达下调。
长时间的可卡因戒断可引起NAc脑区无GluR2的AMPA受体增加，NAc局部注射无GluR2的AMPA受体阻断剂能阻断自身给药动物线索诱导的复吸行为。
另外，药物引起的行为敏化依赖于NAc的LTD，阻断NAc的LTD发生能够预防苯丙胺诱导的行为敏化。
这些研究提示，NAc的LTD是行为可塑性的重要适应形式，成瘾性物质使其长时程受损可能是导致成瘾行为的原因。
除了VTA和NAc，精神活性物质也影响海马、PFC、杏仁核等其他脑区的突触可塑性。
在海马脑区存在着NMDA受体依赖LTP（主要在海马CA3-CA1区的Schaffer侧支通路）和NMDA受体非依赖性LTP（主要在海马纤维-CA3突触，其产生主要依靠电压门控性通道开放，引起钙离子浓度增加）。
总体来讲，吗啡反复给药损害海马LTP，而戒断则能易化LTP；可卡因反复给药易化海马LTP。但海马脑区这种NMDA受体依赖性LTP是否参与成瘾行为的学习记忆过程尚未被完全证实。
另外，具有强迫性用药、觅药行为和异常高的用药动机的可卡因成瘾大鼠mPFC内出现依赖于mGluR2/3的LTD受损现象，而非成瘾大鼠则无此现象，
提示mGluR2/3介导的LTD受损可能是药物使用转变为药物成瘾的关键。
在突触功能可塑性相关的分子机制方面，成瘾状态下兴奋性突触传递可发生两种适应性改变：
一是促进突触前的谷氨酸释放；
二是突触后对谷氨酸的反应性发生改变。
突触前谷氨酸释放的增加，如前所述主要是由于突触前mGluR2/3的抑制性降低，其机制是由于突触间隙外谷氨酸基础水平降低所致；
突触后对谷氨酸反应性的改变，主要与突触后膜NMDA受体、AMPA受体水平有关。AMPA受体与NMDA受体介导的兴奋性突触后电流比率（AMPA/NMDA比率）是反映兴奋性突触传递强度的指标。
AMPA受体调节脑内大部分兴奋性突触的传递，其在突触后膜的快速迁入和迁出对LTP、LTD起到很重要的触发作用，AMPA受体的动态调节对正常突触功能和病理生理情况下的突触功能的改变都至关重要。
AMPA受体GluR1亚基基因突变小鼠不能表达可卡因或应激诱导的VTA脑区的LTP及条件性位置偏爱效应，而反复暴露于可卡因、吗啡、酒精则可导致GluR1蛋白表达的增加。
GluR2缺失的AMPA受体可能介导了可卡因渴求及复吸行为。
另外，LTP的诱导还能增加GluR1亚基主要PKA位点的磷酸化。NMDA受体由基本亚基NR1和调节亚基NR2A-2D组成，选择性敲除多巴胺神能经元NR1亚基，可导致NMDA受体调节的兴奋性突触后电流及可卡因诱导的突触可塑性不能形成。还有研究提示，NMDA受体的NR2A亚基可能是建立NMDA受体依赖性LTP所必需的，NR2B则可能主要参与LTD的建立，因此，突触后膜NR2A和NR2B的相对量可能影响可塑性的性质；
另外，NR2B亚基还能通过影响AMPA受体亚单位及其相关信号分子CaMKⅡα在突触后膜的表达，从而参与LTP。
阻断NMDA受体，可特异性地阻断被测脑区的LTP和LTD，同时抑制吗啡诱导的条件性位置偏爱效应；拮抗NR2A或NR2B亚基的功能，都可抑制可卡因单次注射24小时后诱导的VTA脑区神经元AMPA/NMDA比率的增高。
此外，VTA、PFC、海马等脑区中还存在代谢型谷氨酸受体（metabolic glutamate receptors，mGluRs）依赖的LTP、LTD。mGluRs与G蛋白偶联，通过细胞内的多种信使系统介导慢突触传递，在LTP、LTD的诱导和维持中起着重要的调节作用。
mGluRs可以降低LTP诱导的阈值，增加其时间和幅度，甚至可以直接诱导出LTP；个别形式的LTD必须依赖于mGluRs的激活。研究发现，可卡因诱导的VTA突触可塑性由mGluR1门控，缺少mGluR1导致VTA区功能持续性增强以致NAc的突触可塑性变化，这可能也是可卡因长期戒断后产生觅药行为的原因。
药物成瘾者mGluR1功能受损，为药物成瘾的突触可塑性机制研究作了补充。另外，PSD-95、Homer蛋白等突触相关蛋白能够通过帮助谷氨酸受体及与之关联的信号蛋白在突触处簇集而参与突触可塑性。
总之，突触可塑性是精神活性物质所致的细胞适应的形式，精神活性物质能够引起奖赏环路、记忆环路多个脑区的突触结构和功能改变，这些突触可塑性改变究竟是产生成瘾行为的机制、还是使用药物伴随的变化，是今后研究的重点。
（四）精神依赖的转录因子及表观遗传学调节机制
精神活性物质引起的成瘾行为学改变是由神经核团和神经通路调控的，而神经核团和神经通路的结构和功能又是以神经可塑性为基础的；神经可塑性的改变则是由蛋白表达的时间、空间和量的改变决定的。
因此，转录因子和表观遗传学调节机制是药物成瘾神经生物学机制的基础和最重要的组成部分。
1.与药物成瘾相关的转录因子
药物成瘾神经生物学机制研究的重点之一是阐明精神活性物质是如何引起成瘾的。为实现此研究目的，人们常把研究精神活性物质急性作用如何转变为具有成瘾特征的慢性作用作为研究的切入点。
大量的研究表明，转录因子（transcription factors）在其中可能起到非常重要的作用。
CREB是受cAMP和Ca2+调节的一种转录因子，也是学习记忆中研究最多的转录因子之一。
可卡因、苯丙胺类兴奋剂和阿片类药物反复使用均可使NAc、dStr、PFC、杏仁核等核团CREB表达上调、活性增强，并能持续较长时间。
在NAc脑区内，CREB活性升高对精神依赖来说是一种负反馈机制，与奖赏耐受和戒断期的负性情绪状态表达相关。
这些因素促进了自身给药行为的形成和维持，与复吸关系密切。
多巴胺能提高CREB活性。中枢兴奋剂（可卡因和甲基苯丙胺等）和阿片类药物通过上调细胞外多巴胺浓度而长期激活D1受体，上调靶神经元内cAMP浓度、激活PKA，使CREB磷酸化而增强其转录活性。
但是并非所有的成瘾性物质都能诱导NAc内CREB活化。酒精、尼古丁常降低NAc内CREB的活性。CREB介导的奖赏耐受与其诱导NAc内强腓肽过度表达有关。
高表达的强腓肽通过激活VTA多巴胺能神经元细胞膜上的κ阿片受体而抑制VTA至NAc的多巴胺能神经传递，减弱奖赏效应。
另外，CREB活性与NAc中等棘状神经元功能活动直接相关，过表达CREB增加中等棘状神经元的兴奋性。
因此，CREB可能通过上调中等棘状神经元的兴奋性而对可卡因诱导的行为敏化起“刹车”的作用。
CREB的下游靶分子还包括一些离子通道和谷氨酸受体亚基，通过这些靶分子调节NAc神经元兴奋性和突触可塑性。
中枢兴奋剂和阿片类也能激活PFC、dStr、杏仁核等脑区的CREB，但是这些脑区CREB的下游靶基因及其产生的行为反应还不十分清楚。
ΔFosB是FosB基因的短截产物。急性给予精神活性物质能快速而短暂地升高NAc和dStr内c-Fos及Fos家族其他成员的表达水平，8～12小时内恢复至正常，推测这些Fos蛋白被短时、迅速的诱导表达，可能与急性药物暴露对突触功能的改变有关。
而长期使用成瘾性物质则引起NAc和dStr内ΔFosB表达的持续升高，并且停药数周仍能维持这种高表达。
几乎所有的成瘾性物质（如可卡因、苯丙胺类兴奋剂、阿片类物质、酒精和尼古丁）均能引起NAc内ΔFosB的持续高表达，并且选择性表达于D1受体阳性的中等棘状神经元中；而且在成瘾患者脑内也观察到这种现象。
大量证据显示，D1受体阳性神经元中ΔFosB的诱导表达增加了这些神经元对可卡因和吗啡奖赏效应及运动活动的敏化，也增加了可卡因自身给药行为及用药动机，提示ΔFosB与药物的敏化效应密切相关。
由于ΔFosB较为稳定，在停药数周甚至数个月后都可驱动这种行为改变，被认为可能是启动与维持成瘾状态的分子开关。
目前，ΔFosB的多种下游靶分子已被鉴定出来，其中强啡肽也是ΔFosB的下游靶分子之一，CREB诱导强啡肽表达升高，而ΔFosB则抑制强啡肽的表达。
另外，ΔFosB的靶分子还包括一些与突触可塑性密切相关的分子，如突触结合蛋白、微管相关蛋白、激活调节的细胞骨架相关蛋白、actin相关蛋白、细胞周期素依赖性激酶5、驱动蛋白等，因此，大多数学者认为ΔFosB可能参与调控NAc内的中等棘状神经元的树突棘形态改变。
此外，表观遗传学调节机制中的重要分子组蛋白甲基化转移酶G9a等也是ΔFosB的重要下游靶基因。通过此调控机制，ΔFosB能引起更为持久的染色质重塑。
CREB和ΔFosB对药物成瘾的调节作用显示不同的时间特征。
以前有研究显示，给予可卡因5天后NAc内差异表达的基因中有19种受CREB的调控、8种受ΔFosB的调控，而给药4周后差异表达的基因中只有5种受CREB的调控、22种受ΔFosB的调控，提示在较短时间的药物处理中CREB扮演重要角色，而较长时间的药物处理后ΔFosB逐渐占主导地位。
另外，停药数天后CREB的激活状态消退，而ΔFosB的高表达能持续数周，这可能是戒断不同阶段表现不同行为效应的分子基础，例如戒断早期以负性情感症状和药物敏感性降低为主，而戒断较长时间后以药物奖赏和动机敏化效应为主。
近年来还发现其他转录因子在药物成瘾中可能也发挥着重要作用。
NF-κB是一种被多种刺激快速激活的转录因子，以前研究主要集中在免疫应答和炎症方面，近年来发现它也与突触可塑性和学习记忆相关。
慢性给予可卡因能诱导NAc内的中等棘状神经元NF-κB表达水平升高，同时伴随该神经元的树突棘密度增加和对可卡因奖赏效应的敏化。
可卡因诱导的NF-κB的表达由ΔFosB介导，体现了药物作用导致的复杂的转录因子级联反应。最近在应激和抑郁症的模型上也发现NAc内中等棘状神经元NF-κB表达上调，诱导中等棘状神经元树突棘密度增加。
这些发现对于理解抑郁症与药物成瘾共病的神经生物学机制可能有重要的提示。
NAc内的中等棘状神经元也表达多种形式的肌细胞特异性增强子因子2（myocyte-specific enhancer factor 2，MEF2）蛋白，它们形成同源或异源二聚体，通过与其他因子结合而激活或抑制基因转录。
MEF2调控基因转录的方式取决于其结合的是共激活因子（如p300蛋白）还是共抑制因子（如Ⅱ型组蛋白去乙酰化酶）。
研究发现，慢性可卡因处理通过抑制NAc内MEF2活性而增加了中等棘状神经元的树突棘密度，可卡因抑制MEF2活性是通过D1受体-cAMP依赖的神经钙蛋白和细胞周期素依赖性激酶5（ΔFosB的下游靶基因）实现的；
而MEF2活性降低则抑制了可卡因的行为敏化效应。
究提示MEF2可能是可卡因诱导的突触结构可塑性和行为可塑性的关键调节分子，MEF2活性的降低及中等棘状神经元树突棘密度的增加可能作为一种代偿性机制抑制可卡因成瘾。
但是，前述研究有提示ΔFosB及NF-κB介导的中等棘状神经元树突棘密度增加可能是可卡因诱导敏化的基础。
我们认为，NAc中等棘状神经元树突棘密度增加究竟是促进成瘾还是降低成瘾，可能取决于药物处理的时间、观察的是何种行为反应、密度增加的树突棘是何种形态以及形成的是何种类型的突触连接等因素。如何理解这些看似矛盾的现象，仍需要大量的研究。
虽然发现了多种与药物成瘾相关的转录因子，但是没有一种分子的改变能像成瘾行为那样持久，因此脑内一定存在着更为稳定的受转录因子调控的持久性改变。
推测一种可能性是转录因子表达的改变虽然持续时间不够长，但由其引起的神经元可塑性改变可能更稳定、更持久；另一种可能是转录因子表达的改变启动了可长期存在的染色质结构重塑，引起基因表达和突触结构发生更持久的改变。
2.表观遗传调节
表观遗传是在不改变DNA序列的前提下，通过其他生化过程使机体内某些基因表达发生可遗传的改变，表观遗传调节机制主要包括组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA调控等，导致染色质重塑。
表观遗传修饰极其稳定，可能是成瘾行为长期存在的分子基础之一
以DNA甲基化、组蛋白修饰、microRNA调控为代表的表观遗传机制是精神活性物质诱导神经可塑性和成瘾行为的重要调节方式，但是对其调节机制的认识还很少。
总结
通过几十年来药物成瘾机制的研究，目前对药物成瘾神经生物学机制的认识可以总结如下。
1.药物成瘾的根本原因是在机体中枢神经系统中存在固有的趋利避害辨别系统，精神活性物质模拟了有利于机体个体生存和种族延续的刺激，引起机体成瘾。
2.药物成瘾的本质是代偿性适应。此代偿性适应涉及不同脑区、核团、神经环路、神经递质、细胞、分子。
3.药物成瘾的形成经历了从偶然用药到规律性用药、最后发展为强迫性用药的过程，强迫性、不可控制用药和强迫性觅药是药物成瘾的核心特征。
各种精神活性物质虽然初始作用靶点不同，但都能够导致NAc细胞外多巴胺水平的升高、激活VTA-NAc奖赏环路，这是成瘾启动的共同通路。
随着用药剂量增大和时间延长，药物的作用逐渐扩展到学习记忆环路、PFC等其他系统，在奖赏耐受的同时，产生动机敏化、对药物相关刺激的异常学习记忆以及脑高级认知功能障碍等，最终导致典型的成瘾行为。
4.在成瘾过程中，多巴胺系统在成瘾的启动中发挥重要作用，
而谷氨酸系统由于其介导长时程记忆可能在成瘾的维持和复吸中占主导地位，
内源性阿片肽、GABA、5-羟色胺、内源性大麻素等神经递质也具有重要的调节作用。各种神经递质参与药物成瘾的作用如彩图3-5所示。
3-5 药物成瘾的神经生物学基础
此外，戒断并非用药的逆转，可能产生新的变化，但是我们对此了解甚少。在精神活性物质的急性作用如何转变为具有成瘾特征的慢性作用中，转录因子、表观遗传调节以及神经可塑性可能是其中的桥梁。
5.经过几十年的努力，我们对规律性用药的机制有了比较深入的认识，但是对强迫性用药的机制还不清楚；
已有研究提示强迫性用药与规律性用药的机制不完全相同，因此对于成瘾不同阶段的干预可能也应采取不同的手段。
研究规律性用药是如何转换为强迫性用药，以及在这两种不同用药经历下戒断及复吸的机制有何异同，将能够更准确地理解药物成瘾的机制，也是研究有效的干预措施的基础。