2023 | 组蛋白乳酸化如何影响免疫、自噬最新发现！

  乳   酸  

乳酸是人体循环系统最丰富的代谢产物之一。乳酸由糖酵解的终产物丙酮酸盐通过乳酸脱氢酶（LDH）产生。有氧条件下，丙酮酸盐可以穿梭进入线粒体，以促进生物合成途径和ATP产生。当氧气不足时，丙酮酸转化为乳酸，该反应再生NAD+，这是维持糖酵解所必需的[1]。对于癌细胞，其即使在有氧条件下也更倾向于将葡萄糖转化成乳酸来产生能量，这就是Warburg 效应。此外，乳酸的累积在表观遗传方面也具有重要影响，乳酸作为前体物质进行组蛋白上的乳酸化修饰，进而影响基因转录[2]。

  组蛋白乳酸化  

2019年，美国芝加哥大学的赵英明教授首次发现并证明了——组蛋白乳酸化。研究表明：代谢产物乳酸可以作为前体物质导致组蛋白赖氨酸发生乳酸化修饰，进而调控基因的表达，参与细菌感染的M1巨噬细胞的稳态调控。乳酸介导乳酸化修饰，调控基因表达来影响肿瘤代谢和免疫等生物功能[2]。

自2019年发现以来，组蛋白乳酸化国自然中标数目急剧上升，2023年中标数目比2022年近乎增长两倍。2023年中标金额高达2284万元。数据趋势不难看出，组蛋白乳酸化来未来几年内仍旧处于高中标率和向上发展趋势！

图2. 组蛋白乳酸化国自然中标数目和金额统计（数据来源：ZCOOL）

此外，现今鉴定出的组蛋白乳酸化广泛的存在于不同的组蛋白中，研究物种主要集中于人类、小鼠和部分植物真菌病原体中。部分修饰位点信息如下图所示[3]：

表1. 跨物种样品中已鉴定的组蛋白乳酸化位点部分列表（未完）

  组蛋白乳酸化的“writers”和“erasers”  

组蛋白修饰过程中，“writers”和“erasers”介导这一动态可逆过程，调节基因表达。组蛋白乳酸化中，“writers”—— p300（乙酰转移酶）将乳酸生成的乳酸基辅酶A转移到组蛋白赖氨酸尾部，进行乳酸化过程。“erasers”则包括HDAC1和HDAC3，进行去乳酸化的过程[4]。

  组蛋白乳酸化生物学功能  

细胞命运决定不仅依赖于转录水平的精确调控，还依赖于多水平的表观遗传和代谢调控。组蛋白乳酸化与胚胎发育、细胞命运决定、炎症、肿瘤疾病和神经精神疾病等多方面息息相关[3]。研究表明，组蛋白乳酸化积累后小鼠胚胎干细胞中种系和卵裂胚胎基因的上调， H3K18la在转录起始位点的显著富集升高可能是生殖细胞和合子基因组激活基因的顺序激活，因此组蛋白Kla在塑造细胞命运决定的过程中起着关键作用[5]。另一方面，体细胞重编程期间，H3K18la倾向于在多能性基因的启动子处高度富集，例如八聚体结合转录因子4（Oct 4）、spalt样转录因子4（Sall 4）和MYCN原癌基因（Mycn），随后上调其表达[6]。

图3. 现有研究中组蛋白乳酸化生物学功能

此外，在组蛋白修饰的研究中，免疫和自噬相关内容一直是研究热点，接下来我们主要介绍下相关方向有什么最新发现。

  组蛋白乳酸化在免疫和自噬中的最新发现  

• 组蛋白乳酸化和巨噬细胞

案例一：抑制肿瘤细胞乳酸生成信号通路可通过巨噬细胞吞噬作用根除小鼠 PTEN/p53 缺陷侵袭性变异前列腺癌

• 研究背景：前列腺癌（PC）是男性生殖系最常见的恶行肿瘤。雄激素剥夺疗法(ADT)仍然是晚期疾病治疗的基石，但进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)不可避免。最近，在转移性去势敏感的患者中，化疗激素治疗的强化方法证明了生存的益处。但是约50%的mCRPC患者发生PTEN 功能缺失基因改变，这导致预后不良、治疗结果和对免疫检查点抑制剂(ICI)的耐药性，并且PTEN缺失诱导的免疫抑制机制导致多种癌症对ICI疗效缺乏反应性。

• 研究结果：PTEN/p53缺陷的PC细胞在PI3Ki + MEKi + Porcupine抑制剂治疗后乳酸生成减少，克服了组蛋白乳酸化介导的TAM抑制，刺激了TAM对PC细胞的吞噬，使100%的小鼠的肿瘤得到长期控制，而且在间歇给药的情况下，毒性可控。

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案例二：线粒体断裂通过组蛋白乳酸化促进巨噬细胞的炎症消退反应

• 研究背景: 在炎症反应过程中，巨噬细胞表型可大致分为促炎/经典活化的“M1”和促溶解/替代的“M2”巨噬细胞。巨噬细胞存在范围很广，且必须在炎症损伤后从促炎状态转变为促消状态。为了适应细胞不断变化的代谢需要，线粒体经历融合和裂变，这对细胞的命运和功能具有重要意义。然而线粒体动力学和裂变和融合的作用是否控制促炎或抗炎巨噬细胞表型尚不清楚。

• 研究结果：在促炎状态向促消状态转变的过程中，线粒体长度直接影响巨噬细胞表型。延长的线粒体网络表型复制导致炎症标记物IL-1β的基线减少，但对LPS的正常炎症反应类似于对照巨噬细胞。相反，具有复制的片段化表型的巨噬细胞对LPS的炎症反应增强，并且通过ATF4/c-Jun转录轴的信号传导增加。此外，具有片段化线粒体表型的巨噬细胞，线粒体断裂增加导致细胞乳酸增加，组蛋白乳酸化增加，导致精氨酸酶1表达增加，吞噬能力增加。因此，片段化的线粒体表型对于巨噬细胞中的促分解反应至关重要，通过炎症损伤后组蛋白的乳酸化特别驱动表观遗传学变化。

案例三：牙龈卟啉单胞菌msRNA P.G_45033通过促进巨噬细胞糖酵解和组蛋白乳糖化诱导淀粉样蛋白β的产生

• 研究背景：牙周炎是一种逐渐破坏牙周支持组织的慢性感染性疾病，以破骨细胞持续激活和不可逆牙槽骨丢失为特征。牙周炎不仅是口腔组织炎症，还会影响糖尿病、心血管疾病和阿尔茨海默病(AD)等。牙周组织中淀粉样蛋白(Aβ)的高表达可加重牙周炎和阿尔茨海默病(AD)的发生发展。近期报道表明在炎症牙周组织和牙龈卟啉单胞菌治疗的巨噬细胞中观察到巨噬细胞中淀粉样蛋白前体(AβPP)基因的高表达。但牙龈卟啉单胞菌诱导巨噬细胞产生Aβ的机制尚需进一步研究。

• 研究结果：MsRNA P.G_45033是牙龈卟啉单胞菌的一种新型ncRNA，诱导巨噬细胞的葡萄糖代谢重编程。具体机制为MsRNA P.G_45033 提高巨噬细胞关键糖酵解酶 HK、PK 和 LDH 的活性，同时显著降低了 TCA 的限速酶 PDH 的活性，进而导致葡萄糖消耗以及乳酸和丙酮酸生成的增加。乳酸的增加促使组蛋白乳酸化增强，进而增加 Aβ 的水平。

• 组蛋白乳酸化和免疫抑制

案例：急性髓系白血病中，STAT5通过促进组蛋白乳酸化来促进PD-L1的表达，驱动免疫抑制

• 研究背景：急性髓性白血病(AML) 是一种异质性和免疫抑制的恶性肿瘤。免疫治疗是一种革命性的肿瘤治疗策略，免疫检查点抑制剂已经成功地在许多肿瘤类型中取得了应答，包括造血恶性肿瘤。然而，在AML中基于程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1 （PD-1/PD-L1）阻断的免疫治疗在AML中的应用仍缺乏系统的证明。因此，迫切需要识别驱动肿瘤免疫抑制的分子，并根据免疫检查点抑制剂的益处对患者进行分层。另一方面转录因子STAT5的常活化已经在血液系统恶性肿瘤中得到注意，并与酪氨酸激酶抑制剂的耐药性相关联。然而，STAT5推动AML中的免疫抑制尚需进一步阐明。

• 研究结果：STAT5激活糖酵解基因的启动子促进了AML细胞中的糖酵解。随后，STAT5诱导的乳酸积累促进了e3结合蛋白(E3BP)核易位，增加了PD-L1启动子的乳酸化水平，诱导白血病细胞中PD-L1的转录。阻断PD-1/PD-L1可重新激活与STAT5高表达AML细胞共培养的CD8+ T细胞。

• 组蛋白乳酸化和自噬

• 研究背景：结直肠癌(CRC)是全球第三大最常见的恶性肿瘤。复发和转移是CRC的主要死亡原因。目前，抗血管生成治疗在内的靶向治疗的双重或三重化疗方案提高了转移性CRC患者的生存率。抗癌药物贝伐单抗抑制血管内皮生长因子受体信号(VEGFR)，在转移性CRC治疗中发挥重要作用。此外，缺氧的诱导及其对肿瘤的反应在抗血管生成治疗的疗效中起着重要作用，但两者之间的联系尚不清楚。

• 研究结果：结直肠癌细胞中，有氧糖酵解诱导的高组蛋白乳酸化水平可促进RUBCNL的转录，通过促进自噬体成熟来增强自噬，促进结直肠癌肿瘤的发生和发展。当接受贝伐单抗治疗时，癌细胞在缺氧区糖酵解进一步增强，组蛋白乳酸化水平升高，RUBCNL被组蛋白乳酸化转录上调，这有助于结直肠癌细胞的存活和治疗抵抗。因此抑制组蛋白乳酸化可能是提高贝伐单抗治疗结直肠癌临床疗效的新策略。

   小   结   

组蛋白乳酸化在机体免疫和自噬中起着非常重要的作用，影响癌症的进展和治疗。因此对于组蛋白乳酸化具体调控机制的研究有助于人们深入理解包括肿瘤在内的许多疾病的发生和发展。

  组蛋白乳酸化研究方向  

• 组蛋白乳酸化“writers”、“erasers”和“readers”蛋白鉴定。

• 组蛋白乳酸化是否与其他组蛋白修饰进行串联调控。

• 更多物种中的组蛋白乳酸化鉴定

……

总而言之，组蛋白乳酸化的研究仍旧处于起始阶段，具有巨大发展潜力。

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• 引用文献

[1] Li L,Sun S,Wu Y, et al. Lactate and protein lactylation: the ugly duckling of energy as the sculpture artist of proteins. Sci Bull (Beijing). 2023;:. doi:10.1016/j.scib.2023.09.038

[2] Zhang D,Tang Z,Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574 (7779):575-580. doi:10.1038/s41586-019-1678-1

[3] Liu X,Zhang Y,Li W, et al. Lactylation, an emerging hallmark of metabolic reprogramming: Current progress and open challenges. Front Cell Dev Biol. 2022;10:972020. doi:10.3389/fcell.2022.972020

[4] Moreno-Yruela C,Zhang D,Wei W, et al. Class I histone deacetylases (HDAC1-3) are histone lysine delactylases. Sci Adv. 2022;8 (3):eabi6696. doi:10.1126/sciadv.abi6696

[5] Tian Q,Zhou LQ. Lactate Activates Germline and Cleavage Embryo Genes in Mouse Embryonic Stem Cells. Cells. 2022;11 (3):. doi:10.3390/cells11030548

[6] Li L,Chen K,Wang T, et al. Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome-metabolome-epigenome signalling cascade. Nat Metab. 2020;2 (9):882-892. doi:10.1038/s42255-020-0267-9