c-MET抑制剂与耐药性NSCLC

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约有1%-10%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR突变。一般使用EGFR络氨酸激酶抑制剂（TKI）进行一线治疗。但是平均治疗1年后，几乎所有的患者都会出现耐药。

对EGFR TKI耐药患者中约有一半是由于出现了T790M突变。另一半的患者是由于其他机制出现的耐药。如MET原癌基因增殖或畸变活化了c-MET通路。c-MET可能是NSCLC患者新的治疗靶点。一方面，c-MET是能引起肺癌的驱动突变；另一方面，c-MET能引起EGFR突变NSCLC患者对EGFR TKI耐药。约有2%-3%的患者存在c-MET驱动突变。检测c-MET突变比检测EGFR突变复杂。

目前，无T790M突变，但是出现EGFR TKI耐药的NSCLC患者没有标准的治疗方案。这些患者使用化疗药物后出现肿瘤缩小的可能性为25%。另外，依据有限的数据，有EGFR突变患者接受免疫治疗的效果不如无EGFR突变患者。

已有多个临床试验评估了c-MET抑制剂治疗EGFR TKI耐药NSCLC患者的效果。第一个3期临床试验（NCT01456325），onartuzumab（抗c-MET单克隆抗体）联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药治疗效果。期中分析结果显示，联合治疗未能改善总生存时间，但是试验未停止。

第二个3期临床试验（NCT01244191），tivantinib联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药治疗局部晚期或转移性非鳞癌型NSCLC。期中分析结果显示，同样未能改善总生存时间，但是试验未停止。

上述2个试验没有依据EGFR状态选择患者。依据EGFR状态选择患者的新试验取得了令人鼓舞的结果。18届世界肺癌大会上公布了涉及savolitinib的2个试验结果。

第一个Ib期TATTON试验纳入T790M突变阳性NSCLC患者，使用savolitinib联合osimertinib治疗方案。试验分析了患者的EGFR状态、一线治疗后MET状态、一线治疗使用的EGFR TKI药物等。使用一代或二代EGFR TKI药物后进展的患者中，有53%的T790M突变阴性患者评为部分缓解（PR），有57%的T790M突变阳性患者评为PR。

第二个Ib期试验纳入EGFR TKI药物治疗后进展的、EGFR突变阳性、有MET扩增的晚期NSCLC患者，使用savolitinib联合吉非替尼治疗方案。有31%的患者评为PR。

虽然是早期的试验结果，但是c-MET抑制剂联合EGFR抑制剂的治疗方案有可能成为标准治疗方案。

参考文献
1.Ahn MJ, Han JY, Sequist LV, et al. TATTON ph Ib expansion cohort: osimertinib plus savolitinib for pts with EGFR-mutant MET-amplified NSCLC after progression on prior EGFR-TKI. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 18th World Conference on Lung Cancer; Yokohama, Japan: October 15-18, 2017. Abstract OA 09.03.
2.Yang JJ, Fang J, Shu Y, et al. A phase Ib trial of savolitinib plus gefitinib for patients with EGFR-mutant MET- amplified advanced NSCLC. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 18th World Conference on Lung Cancer; Yokohama, Japan: October 15-18, 2017. Abstract OA 09.06.