2022-01-19

EMBO Mol Med | 多发性骨髓瘤的新靶点Sec61，与内质网转运相关

原创 图灵基因 图灵基因 2022-01-19 10:52

收录于话题#前沿分子生物学机制

内质网膜蛋白在参与信号序列的识别、新生肽链的修饰、转运通道的形成等生理过程中发挥重要作用.易位子相关蛋白（translocon-associated protein, TRAP）是广泛存在于高等真核生物中的一种膜蛋白，其作为信号序列的受体蛋白位于内质网膜上.该蛋白能选择性地识别信号序列，并与Sec61相互作用形成一个以Sec61为核心、TRAP侧向延伸的椭圆状转运通道，从而靶向新生肽链进入内质网腔.近来研究发现，TRAP与蛋白质构象病、神经退行性疾病、肿瘤转移等疾病的发病机制有关.

多发性骨髓瘤是一种在称为浆细胞的白细胞中形成的癌症。在多发性骨髓瘤中，癌性浆细胞在骨髓中积聚并排挤健康血细胞。确诊后的预期寿命不到五年。有一些治疗选择，如蛋白酶体抑制剂，可以有效地治疗新的癌症，但是，对这些分子的耐药性或不耐受性会导致复发。现在，Pasteur研究所和Inserm的研究人员报告说，他们发现了一种新的多发性骨髓瘤治疗靶点，可以帮助克服耐药性。

他们的研究结果发表在《EMBO Molecular Medicine》杂志上的一篇题为“The Sec61 translocon is a therapeutic vulnerability in multiple myeloma”的论文中。

研究人员写道：“多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的恶性肿瘤，其特征是骨髓中浆细胞不受控制地扩增。虽然像硼替佐米这样的蛋白酶体抑制剂有效地阻止了MM的进展，但不可避免地会产生耐药性，因此需要新的治疗方法。在这里，我们使用了最近发现的Sec61抑制剂mycolactone，来评估通过蛋白质易位阻断破坏MM蛋白质稳态的兴趣。”

巴斯德研究所感染免疫生物学部门的研究人员在研究布鲁里溃疡时发现了这一发现。2016年，该团队发现了mycolactone如何导致布鲁里溃疡的临床表现：通过靶向translocon (Sec61)。

利用小鼠模型和患者活检的肿瘤，研究人员表明，霉内酯对多发性骨髓瘤细胞有毒，包括对蛋白酶体抑制剂产生耐药性的细胞。他们还证明，霉内酯和蛋白酶体抑制剂协同作用，相互增强其抗癌作用。

“这项研究提供了一个概念证明，即易位子基因是多发性骨髓瘤的一个新的治疗靶点。下一步将是确定抑制Sec61的类药物分子，这可能构成治疗这种癌症的新方法。此外，我们的目标是研究该靶点是否与其他癌症一样。”巴斯德研究所感染免疫生物学部门负责人Caroline Demangel解释说。