1-The future of early cancer detection

DOI：10.1038/s41591-022-01746-x

ABSTRCT

检测手段越来越敏感，导致难以发现导致癌症的关键因素。在未来，传感器、造影剂、分子方法和人工智能的进步将有助于实时检测癌症特异性信号。

INTRODUCTION

早期癌症检测是主动识别组织（包括血液）异常，表明癌前或原位阶段，异常细胞入侵超出通常的空间环境渗透到邻近结构或迁移到淋巴或血管。随着技术的改进，检测的灵敏度更高也带来了问题，包括衰老带来在的健康组织自身积累的DNA突变（包括癌症基因），这种惰性类型难以跟正在病变的突变区别开。例如，快速病变的“天生坏”的癌症的早期检测非常困难。只能高频持续检测。还有一种特定的癌症类型在个体内部和个体之间都是高度异质，因此需要有能力捕获这种类型的细胞和分子的多样性。
诊断检测和筛查考虑的因素不一样。诊断检测是对潜在患癌个体进行是或不是癌症的判断，筛查是通过医疗保健系统对无症状个体进行主动检测。关于筛查，希望通过筛查项目引入，使得癌症检测成为低成本高效的生活手段之一。

FIG1 | Evolution of cancer

保持惰性（上）、缓慢增值（中）、快速增值（下）

非致命性的：随着年龄增长，健康的组织会积累DNA突变，在一生中保持惰性
缓慢/快速生长的：一些细胞会获得进一步的突变，变成发育不良，并发展为侵袭性癌症，一些是生长缓慢的，一些是快速的。快速增长或者“天生坏（非常快）”的癌症，需要高频监测。

1.应该测试谁？比较一刀切、风险分级测试、多因素癌症评估

（1）One-size-fits-all approach：以人群为基础的早期检测项目，一刀切的方法对特定性别和/或以上特定年龄筛选对无症状的个体进行检测，有一定减少癌症死亡的作用，但是也带来了过度诊断（做了很多不必要的检测，检测了很多进展风险较低的癌症），带来了不必要的经济支出，假阳性带来的心理问题，以及一些假阴性。成本高，并且筛查间隔期长可能会遗漏进展快的癌症。
（2）Risk-stratified testing

Fig. 2 | Roadmap to implementing risk-stratified early detection in the population

对有家族史和有高危基因（BRCA1、BRCA2和CDH1等）的高危个体进行测试。首先，进行多因素风险预测算法，划分人群为足够不同的风险类别；其次，对每个风险组中的个人量身定制癌症检测测试；其三，评估风险分层方案的可行性和可接受性；最后，考虑效益和风险的平衡

（3）Multifactorial cancer risk assessment：过去的10-15年中大规模的流行病学和遗传学合作研究已经确定了多种因素与未来的癌症风险相关。这些因素包括流行病学因素（如人口统计学、人体测量、生活方式、生殖、激素因素）；成像危险因素和其他组织生物标志物；癌症家族史；高或中风险癌症易感基因中的罕见遗传致病变异；常见遗传基因变异可合并为多基因风险评分(PRS)；以及表观遗传或甲基化特征。
英国生物样本库(https://www.ukbiobank.ac.uk)、我们的未来健康(https://ourfuturehealth.org.uk)和美国国立卫生研究院美国所有人计划(https://allofus.nih.gov)等项目现在正在将基因组信息和流行病学数据与现有的电子健康记录数据结合起来，其中包括患者诊断过程的信息。这不仅将进一步有助于我们理解癌症的危险因素，而且还将结合组织和液体取样和成像来评估目前患癌症的可能性。
已经发表了许多预测未来癌症风险的多因素模型（乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和肾癌等）。这些研究表明，合并额外的风险因素改善风险分层（牺牲模型的复杂性）。
（4）Evaluating risk-stratified early-detection interventions评估风险分层的早期发现干预措施确定个人的风险概况

2.如何进行测试？特定组织的取样、单一检测中检测出多种癌症的液体基方，未来的实时检测方法（考虑成像、传感器和人工智能）

可以是根据特定类型癌症的风险水平的测试，也可以是一种更广泛的测寻找多种癌症类型的信号的测试。一种方法是将廉价但不精确的检测与低临界值结合起来，作为具有高灵敏度的分类步骤，与更昂贵和精确的检测来提高特异性，这些可以以分层方式引入。
（1）组织和液体取样，用于早期发现癌症
①检测易感个体中的特定癌症类型
②用于多种肿瘤检测的液体活检技术：
（2）用于医学成像的纳米工具和新型光学模式
①纳米造影剂
②超声成像为负担得起的癌症诊断
③光学成像和光声层析成像
（3）生物传感器、可植入设备和可穿戴技术
①生物传感器技术
②护理点诊断工具
③ 连续监控
（4）人工智能医生

3.如何低成本高效率广泛获取癌症检测和预防？

临床考虑和未来