2022-06-01

Nat Can | 乳腺癌细胞重组巨噬细胞以支持肺转移

原创 图灵基因 图灵基因 2022-06-01 10:45 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

德国癌症研究中心（DKFZ）和HI-STEM的科学家们进行的研究发现，转移性乳腺癌细胞利用巨噬细胞（一种免疫细胞）来促进肺转移。该团队在移植了人类乳腺癌细胞的小鼠身上进行的实验结果显示，重编程的巨噬细胞会刺激血管细胞分泌一种促进转移的蛋白质混合物，这些蛋白质是转移生态位的一部分。研究结果促使研究人员确定了抑制乳腺癌转移的新靶点和潜在治疗途径。

DKFZ和HI-STEM研究小组负责人Thordur Oskarsson博士说：“癌细胞、巨噬细胞和内皮细胞之间的相互作用非常复杂。随着对这些转移相互作用中涉及的大量蛋白质和其他因素有了更好的理解，我们能够确定针对乳腺癌转移的各种新策略的起点。我们已经为此开发了初步的治疗概念，我们现在需要在进一步的研究中对其进行验证。”

Oskarsson及其同事在《Nature Cancer》杂志上的一篇题为“Perivascular tenascin C triggers sequential activation of macrophages and endothelial cells to generate a pro-metastatic vascular niche in the lungs”的论文中报告了他们的发现。研究小组在他们的论文中总结道，“研究结果表明，血管生态位在转移过程中起着至关重要的作用，并强调了细胞外基质在其调节中的作用。转移性结节中的这些相互作用可能成为未来开发针对转移性疾病疗法的有用靶点。”

当单个细胞从原发肿瘤分离并通过血液或淋巴系统转移到远处的身体区域时，癌症会在体内扩散。这些细胞必须通过各种分子相互作用与它们的新环境进行交流，才能在第二部位生长为转移灶。“为了适应这个新的、充满敌意的环境，癌细胞会破坏微环境来支持它们的生长。”现在在H. Lee Moffitt癌症中心和研究所工作的Oskarsson说。研究人员将此称为肿瘤细胞创造了“转移性生态位”。

血管在转移中起着非常特殊的作用。分离的肿瘤细胞更喜欢留在它们附近。特别是，正如许多研究已经表明的那样，癌细胞与血管内的内皮细胞（ECs）的相互作用对于转移至关重要。然而，这种分子交换的细节仍基本未知。作者进一步指出，“最近的研究结果表明，血管对转移的进展具有实质性的影响，这种影响不仅限于营养物质的输送。研究表明，播散的癌细胞与转移部位的血管系统相关，并表明与内皮细胞的粘附增强和相互作用可调节癌细胞在转移中的表型和功能。”

Oskarsson及其同事研究了乳腺癌细胞在肺转移定植期间，实验小鼠肺中癌细胞和内皮细胞之间的相互作用。研究人员首先观察到肺内皮细胞中的四个基因在转移开始三周后表现出特别强烈的活性增加。这些基因编码蛋白质Inhbb、Lama1、Scgb3a1和Opg，它们被分泌到微环境中，单独或共同促进肺转移的发生。Inhbb（抑制素βB）和Scgb3a1（分泌珠蛋白3A1）赋予癌细胞干细胞特性，Opg（骨保护素）防止程序性细胞死亡——细胞凋亡——而Lama1（层粘连蛋白亚基α1）支持粘附介导的细胞存活。

重要的是，还发现四种新发现的生态位因子的高表达与乳腺癌患者无复发生存期和总生存期的缩短相关。“我们使用雌激素受体（ER）阴性乳腺癌样本中四种血管生态位成分的表达进行了Kaplan–Meier分析，并研究了与生存率的潜在联系。”研究小组报告说，“在这些样本中，血管生态位因子的表达与较低的无复发率和总体生存率显著相关，表明其在乳腺癌中的潜在作用。”

但是癌细胞是如何让肺内皮细胞产生促进转移的蛋白混合物的呢？令科学家们惊讶的是，癌细胞本身并不直接完成这项工作，而是利用巨噬细胞，先天免疫系统的一种细胞类型。

“这些巨噬细胞通常位于肺血管附近，由肌腱蛋白激活，肌腱蛋白是一种由乳腺癌细胞产生的细胞外基质蛋白。”HI-STEM博士后、该研究的第一作者Tsunaki Hongu博士解释道。肌腱蛋白与许多癌症的疾病进展有关。在被肌腱蛋白激活后，巨噬细胞产生各种因子，诱导内皮细胞中促癌蛋白混合物的产生。作者进一步评论道，“血管周围巨噬细胞通过tenascin C（TNC）刺激Toll样受体4（TLR4）而激活，通过分泌一氧化氮（NO）和肿瘤坏死因子（TNF）来诱导EC介导的生态位成分的产生，在生态位激活中起关键作用。值得注意的是，这种机制与血管内皮生长因子（VEGF）无关，它是EC行为和血管生成的关键调节因子。”

研究人员使用特定的分子试剂消除了巨噬细胞或其活性，以表明这些细胞对于产生促进转移的蛋白质混合物至关重要。“以巨噬细胞介导的血管生态位激活和VEGF调节的血管生成为靶点，增加了抑制小鼠肺转移的效力。”他们写道，“总的来说，我们的研究结果描述了不同的内皮细胞激活特性，其中巨噬细胞介导的炎症诱导血管生态位蛋白的产生，而VEGF信号促进EC增殖。”

研究小组得出结论，他们的研究结果为细胞外基质在癌症转移中的作用提供了新的见解，并指出了潜在的治疗途径。“研究结果揭示了血管生态位内的关键相互作用，并强调了细胞外基质蛋白作为转移微环境调节因子的重要性。”他们写道，“这些结果为探索TLR4i与抗VEGF疗法联合用于抑制转移灶血管功能提供了理论依据。”