2021-11-17

Can Res | 抑制前列腺肿瘤的RNA分子

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尽管许多前列腺癌患者接受了阻断促进肿瘤生长的激素的治疗，但大多数患者对这些治疗产生了耐药性。现在，来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种可抑制小鼠前列腺肿瘤的RNA分子。科学家们发现前列腺癌发展出阻止这种RNA分子生长的方法。

他们的研究结果发表在《Cancer Research》杂志上的一篇题为“Loss of long noncoding RNA NXTAR in prostate cancer augments androgen receptor expression and enzalutamide resistance”的论文中。

研究人员写道：“雄激素受体（AR）信号在前列腺癌（PC）的所有阶段继续发挥主导作用，包括对第二代AR拮抗剂如enzalutamide产生耐药性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。在这项研究中，我们鉴定了一种长链非编码RNA（lncRNA），NXTAR（LOC105373241），它与AR基因趋同，在人类前列腺肿瘤和细胞系中受到抑制。”

“我们用于治疗前列腺癌的药物最初是有效的，但大多数患者开始产生耐药性，这些药物通常会在一两年后停止工作。”资深作者、泌尿外科学教授Nupam P.Mahajan博士解释道，“在这一点上，这些患者的选择非常有限。我们有兴趣解决这一需求，为已经产生耐药性的患者开发新的治疗方法，我们相信我们所确定的RNA分子可能会带来一种有效的方法。”

通过研究编码雄激素受体的DNA片段，研究人员发现雄激素受体旁边的一段DNA分子产生了一种称为长链非编码RNA的分子。研究人员发现，这种长链非编码RNA对调节雄激素受体至关重要。

“在前列腺癌中，雄激素受体非常聪明。”Barnes-Jewish医院和华盛顿大学医学院Siteman癌症中心的研究人员Mahajan说，“我们的研究表明，它会抑制自己的抑制器；本质上，它绑定到NXTAR并将其关闭。这意味着在我们研究的所有前列腺癌样本中，我们很少发现NXTAR，因为在这些类型的肿瘤中雄激素受体的大量存在会抑制NXTAR。我们通过使用我的实验室开发的抑制雄激素受体的药物发现了NXTAR。当雄激素受体被抑制时，NXTAR开始出现。当我们看到这一点时，我们怀疑我们发现了一个肿瘤抑制因子。”

研究人员使用植入小鼠的人类前列腺肿瘤样本证明，恢复NXTAR表达会导致肿瘤缩小。

“我们希望将这种（R）-9b药物和NXTAR开发成新疗法，用于对一线治疗产生耐药性的前列腺癌患者。”研究人员说，“一种可能的策略是将小分子药物和NXTAR的关键部分封装到纳米颗粒中，也许是封装到同一个纳米颗粒中，并以两种不同的方式关闭雄激素受体。”