2022-05-16

PNAS | 粘着斑激酶FAK通过CD155/TIGIT轴协调卵巢癌的免疫抑制

原创 图灵基因 图灵基因 2022-05-16 10:17

收录于合集#前沿分子生物学机制

一种称为“高级别浆液性卵巢癌”（HGSOC）的致命性卵巢癌的标志是免疫抑制性肿瘤微环境、对检查点抑制剂免疫疗法不敏感，以及检查点通路配体表达升高，从而阻碍免疫系统杀死肿瘤细胞的能力。近70%的HGSOC肿瘤表达PTK2，这是一种编码FAK（粘着斑激酶）的基因，其水平升高表明生存结果不佳。

在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上发表的一项研究中（“Tumor FAK orchestrates immunosuppression in ovarian cancer via the CD155/TIGIT axis”），来自加州大学圣地亚哥分校医学院、加州大学圣地亚哥分校健康中心Moores癌症中心、La Jolla免疫学研究所的科学家们，以及他们的合作者展示了关键蛋白如何共同作用以抑制HGSOC中的抗肿瘤活性，从而揭示了一种治疗这种顽固性恶性肿瘤的新组合策略。

“卵巢癌是肿瘤学面临的最大挑战之一。”加州大学圣地亚哥分校医学院妇产科和生殖科学系教授、该研究的资深作者David Schlaepfer博士说，“肿瘤可以在没有明显症状的情况下发展。卵巢癌最常见的症状是病情进展时的腹部肿胀，这是大多数女性被诊断出来的时候。”

根据美国癌症协会的数据，卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因，其中大多数病例是HGSOC肿瘤。

通过对卵巢癌数据库、侵袭性小鼠卵巢肿瘤模型和多重免疫荧光测定的转录组分析，研究人员证明FAK激活调节CD155表达，CD155是一种T细胞免疫受体TIGIT的检查点配体。基于这一机制发现，他们发现，将口服FAK抑制剂和阻断免疫受体功能的TIGIT抗体相结合，可以产生显著的抗肿瘤反应，并延长致命癌症小鼠模型的存活时间。

“在HGSOC肿瘤中，高水平的CD155和活性FAK很常见，我们的研究结果为将FAK和TIGIT作为新的免疫增强治疗策略的一部分提供了令人信服的支持。”Schlaepfer说。

免疫疗法是一种利用人体自身免疫细胞对抗恶性肿瘤的治疗策略，已成功用于治疗多种癌症，但在治疗HGSOC方面一直无效。

免疫检查点是启动免疫反应的关键调节步骤。抑制检查点受体会释放这种严格的调节机制的刹车，让免疫细胞参与抗肿瘤活动。HGSOC细胞通过创造免疫抑制微环境积极逃避免疫攻击。

这项研究的主要作者、Schlaepfer实验室的博士后研究员Duygu Ozmadenci博士及其合作者表明，晚期HGSOC肿瘤中活性的磷酸化FAK增加，并与HGSOC肿瘤中的CD155共定位。他们还发现，FAK高表达的HGSOC肿瘤表达低水平的CD3转录物，这些转录物标记了肿瘤浸润肿瘤的T细胞。

对患者转录组数据库的分析以及体外和体内实验支持FAK和TIGIT检查点配体之间的选择性结合。通过高水平的CD155，肿瘤为癌细胞的生长和逃避免疫检测和攻击建立了一个安全的环境。

研究人员用口服抗FAK药物治疗卵巢癌小鼠模型，结果显示CD155和其他检查点蛋白减少。

“我们使用了一种新衍生的小鼠肿瘤模型，称为KMF（Kras、Myc、FAK扩增），作为免疫活性小鼠的侵袭性铂耐药肿瘤模型，以表明基因或药理学FAK抑制导致T细胞的募集和激活。”Schlaepfer说。

与TIGIT阻断抗体结合，口服抗FAK药物导致免疫细胞激活和三级淋巴结构形成，标志着积极的抗肿瘤免疫反应。这反过来导致小鼠模型的肿瘤变小并延长了存活时间。

Schlaepfer指出，有几家公司正在测试FAK抑制剂和TIGIT免疫疗法，而这项研究为联合免疫疗法提供了理论依据。Schlaepfer的团队打算进行口服FAK抑制剂与抗TIGIT阻断抗体的临床试验。他说，“考虑到目前临床试验中针对CD155/TIGIT轴的FAK抑制剂和抗体疗法的组合潜力，结合假定生物标记物测试的转化研究不仅是合理的，而且也是可行的。”