奥来恩专家解读 | 创新药出海，你准备好了吗？-ODAC会议启示之二：如何保证数据可靠性

在上一期《奥来恩专家解读》的“ODAC会议启示系列”，我们介绍了如何建立与FDA的有效沟通，详见《奥来恩专家解读》第29期。本期我们将介绍数据可靠性（Data Integrity）。本系列下一期，我们将介绍临床试验人群适用性与多区域临床试验的相关内容。想要第一时间获取更多中美双报的专家解读，尽在gzh：ALEON奥来恩。

在2月10日FDA召开的备受瞩目的肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）上，FDA官员曾多次提到“Data Integrity”。那么，什么是Data Integrity? 它对新药研发与上市申请有何影响？在本文中，我们对Data Integrity的定义、所包含的主要内容以及它对新药研发与上市申请的影响做个概要介绍。

01.什么是Data Integrity（数据可靠性）?

Data Integrity的中文有时也被翻译为数据完整性。我们认为译为数据可靠性更准确，因为数据完整性只是数据可靠性的属性之一。数据可靠性是指数据的完整性、一致性与准确性。完整、一致和准确的数据应具有可归属性、清晰易读、同步产生、原件或真实副本和准确性（Attributable，Legible，Contemporaneously recorded，Original or a true copy，and Accurate，ALCOA）。

02.数据可靠性与药物生产

近年来，FDA在CGMP（Current Good Manufacturing Practice，现行药品生产质量管理规范）检查期间越来越多地观察到涉及数据可靠性的CGMP违规行为。这种现象尤为令人担忧，因为确保数据可靠性是行业保证药物安全性、有效性和质量以及FDA保护公众健康能力的重要组成部分。这些与数据可靠性相关的CGMP违规行为使FDA采取了诸多监管行动，包括警告信（Warning Letter）、进口警报（Import Alert）和同意令（Consent Decree）。21 Code of Federal Regulations（CFR）210.1和212.2的基本前提是CGMP规定了确保药物符合联邦食品、药品和化妆品（FD&C）法案中关于安全性、特性、强度、质量与纯度的标准的最低要求。在21 CFR 211和212部分包括下列有关数据可靠性的要求:

• “备份数据准确和完整”和“防止更改、误擦除或丢失”以及“检查计算机输出的准确性”；

• “存储数据以防止数据质量受损或丢失”；

• 某些活动“在执行时记录”并且实验室控制“科学合理”；

• 将记录保留为“原始记录”或“真实副本”或其他“原始记录的准确复制品”；

• “完整信息”、“来自所有测试的完整数据”、“所有数据的完整记录”和“所有测试的完整记录”；

• “审查”生产和控制记录以及“审查实验室记录的准确性、完整性和符合既定标准”；

• 对记录进行“检查”、“验证”或“审查”。

21 CFR 11部分中规定了电子签名与记录保存要求，适用于需要符合21 CFR 210、211和212 部分中数据可靠性要求规定的记录。有关更多信息，请参阅FDA指导原则第 11 部分，电子记录、电子签名—范围与应用。

FDA期望所有数据都是可靠和准确的。CGMP法规和指导原则允许采取灵活和基于风险的策略来预防与检测数据可靠性问题。制药公司应实施有意义并且有效的策略，基于其对技术和业务模式的过程理解和知识来管理其数据可靠性风险。有意义并且有效的策略应考虑基于对患者、过程和产品风险的系统与控制的设计、操作和监控。而管理层的参与以及对这些策略的影响，对于预防和纠正可能导致数据可靠性问题的情况至关重要。管理层的职责是创建一种质量文化，使员工了解数据可靠性是组织的核心价值，并鼓励员工识别并及时报告数据可靠性问题。在缺乏质量文化管理支持的情况下，质量体系可能会崩溃并导致CGMP不合规。

03.数据可靠性与临床研究

数据可靠性对临床试验研究也非常重要。与CGMP数据可靠性问题相比，GCP（Good

Clinical Practice，药物临床试验质量管理规范）数据可靠性问题有时对制药公司的危害更大。在最严重情况下，FDA可能会因为GCP 数据可靠性问题完全拒绝新药申请中提交的数据。这不仅会严重阻碍研究药物的临床开发和上市计划，导致制药公司需要花费大量时间和资金解决问题和声誉受损，而且也会延迟患者获得新药的机会。

然而不幸的是，制药公司经常在FDA检查后提出这些问题时才意识到这些数据可靠性的问题。由于大多数GCP检查都是在申请人提交新药上市申请后才触发的，因此等到FDA检查后发现数据可靠性问题往往在审查过程中已经太迟了。然而纠正措施可能不仅会导致新药上市批准长时间的延迟，还会使FDA质疑申请人是否充分监控其临床试验以及独立识别和纠正数据可靠性问题的能力。

通过主动的质量管理体系和基于风险的监控，可以帮助制药公司在FDA检查之前自行发现数据可靠性问题。如果数据可靠性问题是申请人自己发现的，那么何时向FDA报告这些问题呢？FDA在关于基于风险的临床试验监测指导原则中（请参考信息来源）指出，通过监控发现的重大问题应记录在案并通知制药公司、临床基地、伦理委员会等相关方，包括“在适当时通知FDA”。

FDA指导原则ICH E6(R2) 指出“当申请人发现对受试者的保护或试验结果造成显著影响或可能显著影响的违规行为时，申请人应进行根本原因分析并实施适当的纠正与预防措施。如果试验提前终止或暂停，申请人应立即通知研究人员/机构和监管机构终止或暂停的原因。”

对于许多新药研发公司来说，药物生产、非临床和临床研究通过部分或全部委托给合同研究组织（Contract Research Organization，CRO）来完成。临床数据可靠性的最终责任人是药物研发公司（申请人），因此，研发公司与CRO应该明确各自责任，并制定完整的监督计划和执行方案，以确保数据可靠性，避免违规行为的发生。

04.奥来恩如何帮助您成功获批新药？

奥来恩作为领先的全球药政法规事务咨询公司，团队成员具有医学、化学、生物学、药理学、临床药理学等专业背景。团队凭借多年的FDA、NMPA、EMA及其他主要国际市场的药政法规与注册专长，借助FDA和制药行业的多年从业经验，积累了丰富的IND、NDA/BLA的成功申报经验。迄今为止，我们已经帮助众多客户准备了美国、中国、欧洲等地区的IND申请（成功率100%）、加快通道（包括快速通道、突破性治疗等）认定、孤儿药认定以及新药申请等。奥来恩将会助力加快您的新药研发、并助其早日成功实现全球上市、造福患者。

信息来源：

[1] FDA Guidance for Industry: Data Integrity and Compliance With Drug CGMP Questions and Answers. December 2018.

[2] FDA Guidance for Industry: A Risk-Based Approach to Monitoring of Clinical Investigations Questions and Answers. March 2019.

[3] FDA Guidance for Industry: Oversight of Clinical Investigations - A Risk-Based Approach to Monitoring. August 2013.

[4] FDA Guidance for Industry: Good Clinical Practice: Integrated Addendum to ICH E6(R1). March 2018.

[5] FDA Guidance for Industry: Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures - Scope and Application. March 2003.