2021-11-03

EMOB reports | 肿瘤利用非整倍体细胞释放分子使免疫失调

原创 图灵基因 图灵基因 今天

收录于话题#前沿分子生物学机制

非整倍体——一种染色体数量的异常——已被发现会触发肿瘤细胞的应激反应，从而引发或放大局部免疫细胞失调，促进免疫逃避。非整倍体可以促进免疫逃避的想法是在几年前首次提出的。然而，在当时，非整倍体和免疫逃避之间的机制联系仍然未知。

为了确定这种联系，加州大学圣地亚哥分校 (UC) 医学院和加州大学圣地亚哥分校健康摩尔斯癌症中心的科学家设计了一个独特的非整倍体评分。然后，他们发现它与癌症基因组图谱（TCGA）数据库中9375个肿瘤的T细胞介导的细胞毒性呈负相关。他们还注意到，随着非整倍体的增加，未折叠蛋白反应（UPR）通路的成员之间会失去协调。

科学家们对 UPR 途径进行了额外的审查。他们很想知道非整倍体细胞中的UPR是否会导致可溶性分子的释放，这些分子可以靶向邻近细胞，并创造一个对肿瘤友好的微环境。利用体外模型，科学家们证明非整倍体细胞释放因子，将人类巨噬细胞极化为促炎/免疫抑制表型，并在激活过程中对人类T细胞进行负调节。

这项研究的详细内容发表在《EMOB reports》上的一篇题为“The unfolded protein response links tumor aneuploidy to local immune dysregulation”的文章中。这篇文章描述了科学家的非整倍体评分，即单体细胞拷贝数改变（SCNA）评分，包括全染色体、染色体臂和局灶性改变。文章还指出，在SCNAlow组和SCNAhigh组之间，UPR基因的共表达模式发生了显著的变化。

文章作者写道：“通路活性评分显示，UPR 的多个分支对非整倍体的反应增加。PERK分支与细胞毒性评分降低的相关性最强。非整倍体细胞的条件培养基传递XBP1剪接，并在受体骨髓来源的巨噬细胞中引起IL-6和精氨酸酶1转录，并显著减少活化的人类T细胞中IFN-γ和颗粒酶B的产生。”

非整倍体已被证明通过增加遗传多样性、不稳定性和进化来促进肿瘤发展。大约90%的实体瘤和一半的血癌存在某种形式的非整倍体，这与肿瘤进展和不良预后有关。

近年来，很明显，共存于肿瘤微环境中的细胞不仅受到外部压力源（主要是代谢来源，如缺乏营养）的影响，而且还受到内部压力源非整倍体的影响。两者都会激活UPR，导致错误折叠的蛋白质在内质网中积累，内质网是一种合成蛋白质并将其运输到细胞外的细胞器。

当这个主要的运输/输出系统被破坏时，UPR试图通过停止错误折叠蛋白质的积累、降解和去除它们以及通过激活信号通路促进蛋白质的正确折叠来恢复正常功能。

如果体內稳态或平衡不能很快重建，非肿瘤细胞就会经历细胞死亡。相反，癌细胞在这种混乱中茁壮成长，建立了有利于其生存的更高耐受阈值。

“在这种情况下，他们还会在一系列欺骗中选择邻近细胞，从而逐渐损害局部免疫细胞。”加州大学圣地亚哥医学院医学教授、摩尔癌症中心肿瘤免疫学家、当前研究的资深作者Maurizio Zanetti医学博士说。（Zanetti之前曾在一篇Science评论“Chromosomal chaos silences immunesurveillance”中提出非整倍体和免疫失调之间存在联系。）

在当前的研究中，Zanetti及其同事试图证明非整倍体、UPR和免疫细胞失调可以结合在一起形成一个致命的三角形。“这是一个以前从未尝试过的雄心勃勃的目标。”Zanetti指出，“这就像将toto中的三个主要系统染色体异常、内源性应激反应的信号机制以及相邻免疫细胞的失调一起询问一样，只是为了证明一个大胆的假设。”

该研究表明，癌细胞的应激反应在非整倍体和免疫细胞之间起着不可预测的联系，在激活过程中对人类T细胞起着负调节作用。研究还表明，非整倍体细胞释放的分子会影响巨噬细胞，破坏其正常功能，使其成为促进肿瘤的因素。

作者说，这一发现为理解肿瘤进展提供了新的机会，将其理解为肿瘤进化过程中染色体异常的逐渐积累和抗肿瘤免疫的逐渐衰退之间的平衡，以及对压力测量和调节关系的信号反应。

他们说，实际上，为该研究开发的定义染色体异常负担的新非整倍体评分可以为评估患者肿瘤进展的生物学阶段设定新的范例，并用于推断免疫状态。

“它还可能为干扰UPR特定分支的药理学或遗传干预提供新的机会，作为非整倍体驱动的局部免疫失调的中介。”Zanetti提出，“这种非免疫学方法可以使癌症的免疫治疗更加有效。”