2022-06-20

ACS Nano | 脑胶质瘤治疗有望：合成蛋白纳米粒子突破血脑屏障

原创 图灵基因 图灵基因 2022-06-20 10:53 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学技术

密歇根大学（U-M）Rogel癌症中心的科学家与多个实验室合作，报告称他们已开发出一种纳米颗粒，可在小鼠体内释放抑制剂，帮助启动免疫系统以消除癌症并触发胶质母细胞瘤的免疫记忆。他们的方法有朝一日可能有助于治疗、预防或延缓脑癌复发。

他们的研究结果发表在《ACS Nano》杂志上的一篇题为“Systemic delivery of an adjuvant CXCR4-CXCL-12 signaling inhibitor encapsulated in synthetic protein nanoparticles for glioma immunotherapy”的文章中。

“没有人能将这种分子植入大脑。这真的是一个巨大的里程碑。过去30年来，神经胶质瘤患者的预后没有改善。”密歇根医学院Richard C. Schneider学院神经外科教授Maria G. Castro博士说。

“胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性原发性脑癌，五年生存率约为5%。阻碍GBM治疗效果的挑战包括肿瘤异质性、治疗耐药性、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和血脑屏障（BBB）。”研究人员写道，“C-X-C基序趋化因子配体-12/C-X-C基序趋化因子受体-4（CXCL12/CXCR4）信号通路在GBM中被激活，并与肿瘤进展相关。尽管CXCR4拮抗剂（AMD3100）已被提出作为一个有吸引力的抗GBM治疗靶点，但它的药代动力学特性较差，不利的生物利用度阻碍了其临床应用。因此，我们开发了合成蛋白质纳米粒子（SPNP），其包覆有转细胞肽iRGD（AMD3100-SPNP），以通过全身递送靶向GBM中的CXCL2/CXCR4通路。”

“尽管许多癌症类型的生存率有所提高，但神经胶质瘤仍然具有严峻的挑战性，只有5%的患者在确诊后还能存活五年。”研究作者、密歇根医学院Richard C. Schneider学院神经外科教授Pedro R. Lowenstein医学博士解释说。

Castro-Lowenstein团队开发了小分子抑制剂AMD3100来阻断CXCR12的作用，CXCR12是一种由胶质瘤细胞释放的细胞因子，可在免疫系统周围形成屏障，防止其对入侵的肿瘤发动攻击。

研究人员在神经胶质瘤小鼠模型中证明，AMD3100可阻止CXCR12与免疫抑制性髓样细胞结合。然而，AMD3100难以到达肿瘤。

Castro-Lowenstein实验室与密歇根大学工程学院Wolfgang Pauli学院化学工程教授Joerg Lahann博士合作，创造了基于蛋白质的纳米颗粒来封装抑制剂，以期帮助其通过血流。

卡斯特罗还与密歇根医学院病理学教授和神经外科研究教授Anuska V. Andjelkovic建立了联系，后者的研究重点是血脑屏障。

研究人员将加载AMD3100的纳米颗粒注射到患有神经胶质瘤的小鼠体内。然后，纳米颗粒可以到达目标，在那里释放药物，从而阻止免疫抑制性骨髓细胞进入肿瘤块。这使得免疫细胞能够杀死肿瘤并延缓其进展。

“如果没有血液流动，任何东西都不会到达你的目标。这就是为什么肿瘤如此聪明。但是AMD3100可以恢复导管，这就是纳米颗粒能够到达肿瘤的原因。”Castro说。

对小鼠和患者细胞系的进一步研究表明，将AMD3100纳米颗粒与放射疗法结合，可以增强纳米颗粒或单独放射治疗之外的效果。

在肿瘤被消除的小鼠中，研究人员随后重新引入肿瘤，以模拟复发。在没有任何额外治疗的情况下，60%的小鼠保持无癌状态。

这一观察结果表明，AMD3100创造了免疫记忆。“每个神经胶质瘤都会复发。拥有这种免疫记忆对于胶质瘤治疗非常重要。”Castro解释说。

初步测试显示，治疗后对小鼠的肝、肾或心脏功能以及正常血细胞计数几乎没有影响。

在进行临床试验之前，需要进行额外的安全性测试。然而，他们的发现有朝一日可能有助于提高生存率并防止胶质母细胞瘤复发。