2022-08-17

Nature | 肠道Akk菌诱导人体稳态免疫反应

图灵基因 图灵基因 2022-08-17 10:19 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

Akkermansia muciniphila就是嗜黏蛋白阿克曼菌（简称Akk菌）。这种革兰氏阴性厌氧菌是人体肠道重重要的共生菌属，约占健康人体肠道菌群的3%，它们依靠肠黏液层的黏蛋白生存。

Akk菌属在维持机体免疫系统、延缓机体功能衰老上有着重要作用。已有大量研究显示，Akk菌属的菌群丰度与肥胖、Ⅱ型糖尿病、炎性肠病呈负相关，与癌症治疗中PD-1/PD-L1的反应呈正相关。

研究人员发现，常见肠道微生物膜中的一种特定脂质可调节人体免疫反应。此外，他们描述了所涉及的信号通路，提供了来自微生物的特定分子如何影响其宿主生理过程的完整画面。

这项研究由哈佛医学院和Broad研究所的Jon Clardy博士和Ramnik Xavier医学博士领导。该研究发表在《Nature》杂志上的一篇题为“Akkermansia muciniphila phospholipid induces homeostatic immune responses”的文章中。

“这项工作的真正意义在于将细菌、细菌产生的分子、细菌运行的途径和生物学结果联系起来。”Clardy说，“这非常罕见。”

Xavier表示赞同。“微生物组研究需要从建立关联转向确定功能和因果关系。”他说。

多项研究表明，占人类肠道微生物组3%的A. muciniphila在维持健康的免疫过程、可能预防2型糖尿病和炎症性肠病以及使癌细胞对免疫检查点疗法更敏感方面发挥着关键作用。但是，直到现在，这种联系还没有得到证实，基本机制也没有被破译。

在发现这种脂质（一种具有两条支链的二酰基磷脂酰乙醇胺a15:0-i15:0 PE）的分子结构后，研究小组发现它与许多免疫细胞表面的一对受体进行通讯。这些受体被称为toll样受体2（TLR2）和toll样受体1（TLR1），用于检测细菌并防止病原体入侵。在这种情况下，TLR2和TLR1的版本以一种意想不到的方式绑定在一起。

研究人员表明，TLR2-TLR1的激活可以触发某些细胞因子（与炎症相关的免疫蛋白）的释放，而不会影响其他细胞因子。

“TLR2异二聚体的效力通常被认为是由二聚体界面上出现的肽、类肽或（多）糖部分决定的，a15:0-i15:0 PE中缺少该链可能是该分子异常免疫调节作用的原因。”研究人员在文章中写道。

研究小组还证实，脂质可能有助于维持免疫稳态。“虽然关于a15:0-i15:0 PE的药理学还有很多需要了解的地方，但现有数据支持一种模型，在该模型中，对TLR2-TLR1信号通路的反复低水平刺激会重置激活阈值，从而忽略弱信号，调节强信号，从而有助于稳态免疫。”他们写道。

“值得注意的是，该模型的基础数据来自体外研究，需要进行体内研究才能完全验证。”他们补充道。

这项工作可能会导致开发基于A. muciniphila操纵免疫系统和对抗疾病的能力的药物。它还为其他肠道微生物如何作用于身体提供了一个模型。

从事一个植根于基础生物化学并与人类健康有直接联系的项目“感觉很棒”，Clardy说，“原则上，这类工作是我们应该做的，但事情并非总是如此。”