续写HER2传奇！十六年磨砺出的新星“魔法子弹”

　　作者：谭硕

　　不少经典的电影作品，都拍出了三部曲，《教父》《指环王》《无间道》，个个都是传奇。医学史上能拍出三部曲还不拖沓的传奇，奇点糕第一个想到的，肯定是 HER2 乳腺癌的故事。

　　第一部曲，当然是曲妥珠单抗十七年磨一剑的故事，而且这片子还得不断出续集。上个月揭晓的 2019 年拉斯克奖临床医学研究奖，就颁给了在研发曲妥珠单抗中，厥功至伟的三位科学家。“诺奖风向标”的认可，不出镜能行？

　　不知道三位大佬将来能不能拿诺奖……

　　而第二部曲，则是经历史诗级逆转突出重围的帕妥珠单抗。它的“第三者插足”，让曲妥珠单抗+化疗的经典方案，变成了 HER2 双靶向单抗+化疗，从而横扫了 HER2 乳腺癌治疗的三大板块：晚期、辅助和新辅助。

　　至于第三部曲，就是恩美曲妥珠单抗，也就是T-DM1 了，它可是冉冉升起的新星啊。HER2 靶向治疗，现在已经形成了一个多兵种的作战团队，但跟曲妥珠单抗一脉相承的T-DM1，现在应该是续写传奇最有力的人选。

　　出招、拆招和破招

　　癌症这个对手，简直就是电影里的完美反派。抗癌药物取得大胜的场面不多见，倒是癌细胞反制抗癌药物，产生耐药性的各种招数，汇编起来完全可以出一本武林秘籍了。强如曲妥珠单抗也不例外，它能出招，HER2 乳腺癌就能拆招。

　　癌细胞可以逃避单抗介导的免疫杀伤，或者是让 HER2 下游信号通路和性激素等通路“随机应变”；HER2 本身的结构改变，导致单抗结合困难、甚至 HER2 直接壁虎断尾切掉细胞外片段，细胞内片段却仍然能助推癌细胞增殖……

曲妥珠单抗的耐药机制，说实话还没被彻底阐明呢。图片来源：Clinical Cancer Research

　　拆招套路这么多，癌细胞是不是个个都去过侠客岛进修啊？但很多医生却在临床实践中发现了一个现象：对曲妥珠单抗治疗后出现病情进展的患者，继续使用曲妥珠单抗治疗，仍然能带来临床获益。

　　换句话说，癌细胞耐药归耐药，却无法完全逃离靶向药的打击范围，而且这并不是 HER2 的专利，在肺癌当中对 HER2 同一家族的 EGFR 靶向治疗时，也有类似的情况。患者往往认为靶向药耐药就得停药，这可真的错了。

　　在耐药机制当中，结合位点的改变，一般是导致靶向治疗效果受限的主要原因。比如上面那个学名 p95HER2 的“壁虎断尾”，在 HER2 乳腺癌中就相当常见，此外还有Δ16HER2 和 MUC4 等相对少见的改变。

看左下角，对，P95 那里就是壁虎断尾。图片来源：NEJM

　　而作为基于曲妥珠单抗的抗体偶联药物，T-DM1 的精准投递和内部爆破，依靠的就是单抗捕捉目标。只要不出现 p95HER2 这类的变化，结合位点还在，理论上它就能见效，并不会受到信号通路变化等耐药机制的明显影响。

　　机制上的可用是一方面，临床上的迫切需求，则是T-DM1 来给 HER2 乳腺癌破招，辅助曲妥珠单抗这些前辈的另一大原因。

　　曲妥珠单抗不仅大幅延长了晚期患者的生存期，也让早期患者显著获益。几项辅助治疗的长期随访数据就显示，早期患者癌症 10 年不复发的比例已经在 70%左右，新辅助治疗的应用，更进一步降低了复发风险。

　　但风险毕竟还没有降到0，不是吗？从现实数据来看，治疗后再复发转移的 HER2 乳腺癌，目前在所有的转移性HER2乳腺癌患者中，占到的比例超过一半，而且比确诊时就转移的更凶险，患者的生存期明显偏短。

　　更凶残的癌症，就需要更强力的治疗手段，这算是T-DM1 与生俱来的使命。但为了完成这项使命，T-DM1 却足足经历了十六年的磨练。

万箭齐发，错了，万药齐发！图片来源：Pixabay

　　探索，就要勇攀高峰

　　站在巨人的肩膀上出发，其实一点都不容易，毕竟起点越高，继续往上攀登就越困难。超越一种经典如曲妥珠单抗的药物，谈何容易呢？但 1998 年，曲妥珠单抗获批的第二天，T-DM1 的研发就开始了。

　　在参与了 HER2 三部曲的著名科学家 Mark Sliwkowski 看来，这种永不止步的态度，其实并不容易。“研发T-DM1 的想法，一开始并没有得到大力支持，因为那时候，我们基因泰克都不是一家做抗癌药物的公司啊。”

　　“HER2 的团队本来就小而精，而且大家还为了曲妥珠单抗的获批奔忙，适应症申请、专家会议讨论、配套的检测诊断……但就像研发曲妥珠单抗的时候一样，我们在T-DM1 的研发上，最终也破除了那些质疑。”

　　Mark Sliwkowski 和同事们都深知，曲妥珠单抗当时并不能“治愈”晚期乳腺癌患者，第一项取得成功的临床 III 期试验中，只有 50% 的患者响应了治疗。作为 HER2 乳腺癌治疗探索的先锋，他们躺在功劳簿上睡觉还真的早了点。

　　说起来，基因泰克的团队研究起步基础还真不错，比如 HER2 这个好靶点，源源不断、供应以公斤论的抗体，还有来自外援的连接子技术、毒理学家在预防副作用上的全程咨询。但就算有这些打底，谜题也要一个个去破解。

　　比如药物和抗体的比例问题，一个抗体上搭载的药物是多了好，还是少了好？在抗体偶联药物的新世界里，大家都是摸着石头过河，甚至出现过头天晚上治疗的小鼠，第二天全部被过强的副作用毒死的事……

　　四年之后，Mark Sliwkowski 和同事们以为，他们已经摸到了成功的门槛。但早期连接子的不稳定性，却导致了动物实验里，劈头浇下的一盆冷水：第一版的抗体偶联药，连临床试验的考试资格都没拿到。

　　这种时候需要的，就是咬紧牙关不放弃，收拾炉灶从头再来。2006 年，改用第二代连接子技术的T-DM1 终于诞生，进入了临床试验阶段。又是七年苦战后，T-DM1 才获得 FDA 的批准上市。

十六年、十七年、二十年，三部曲拍摄都不容易啊。图片来源：Pixabay

　　HER2 传奇的第三部曲，到底谱写了怎样的辉煌呢？

　　我是新锐，专打精锐

　　T-DM1 目前有两大适应症，用《亮剑》里的那句经典台词，它打的可都是精锐。

　　第一项适应症，当然是HER2 阳性晚期乳腺癌的二线治疗，它的范围不仅包括一线治疗后病情进展的患者，还有早期乳腺癌辅助治疗完成后 6 个月内，就出现复发的患者。EMILIA 试验的成功，让T-DM1 在二线治疗站稳了脚跟。

　　对比 HER2 靶向药拉帕替尼+化疗的方案，T-DM1 单药治疗，不仅延长了总体生存期（OS）5.8 个月，还让严重不良事件的发生率从 57% 降到了 41%，这使T-DM1 成为了美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐的二线治疗首选用药。

T-DM1 的成功，结果就是直接把对手打降级了。图片来源：Lancet Oncology

　　在二线以后的继续治疗当中，T-DM1 同样是一把好手，对比曲妥珠单抗+化疗、曲妥珠+内分泌治疗、曲妥珠+拉帕替尼、单独化疗等多种方案，都体现了明显的生存期优势。

　　稍显遗憾的是，T-DM1 没能在一线治疗上，显著超越曲妥珠+化疗的经典方案，不过突破 50 个月的总体生存期，仍然让T-DM1 被列入了 NCCN 指南推荐的晚期一线治疗方案之列，主要用于不适合紫杉醇类化疗的患者。

　　而T-DM1 的第二项的适应症，也就是辅助治疗，却还得先从新辅助治疗说起。当前在 HER2 乳腺癌的治疗上，新辅助+手术+辅助的体系已经成熟，曲妥珠单抗会全程参与，但不同患者的预后，肯定是有所差别的。

　　长期随访显示，新辅助治疗后残余的肿瘤越多，患者的预后就越差。而在 HER2 乳腺癌患者当中，至少 40% 不能在新辅助治疗后，实现病理学完全缓解（pCR）。这些患者 5 年内的复发风险不低于 20%，少数风险甚至接近 80%！

　　癌症的复发风险，当然是降到越低越好。在针对这些新辅助治疗后，仍有残余肿瘤患者的 KATHERINE 试验中，T-DM1 终于在辅助治疗上，体现了自己“比靶向更强力”的一面。

　　T-DM1 组患者辅助治疗后 3 年内，无侵袭性癌生存率（iDFS）达到 88.3%，对比曲妥珠单抗单药组的 77%，患者出现侵袭性乳腺癌或死亡的风险，相对下降了 50%！这个好成绩，让T-DM1 在今年拿到了 FDA 的第二项适应症批准。

　　要是再配合上在新辅助治疗表现出色的帕妥珠+曲妥珠+化疗方案，T-DM1 的成绩单，可能还会更好看。别看用了这么多年，HER2 抗体类靶向药们的团队作战，其实才刚刚开始呢，好戏可能还在后头。

　　像每一种踌躇满志的抗癌新药一样，T-DM1 还在探索更多的可能，比如在乳腺癌中与免疫治疗联手。跨出乳腺癌，在多癌种中进行的 HER2 篮子试验，T-DM1 更是取得了 44% 的初步客观缓解率，前景相当不错。

　　而且这些成就，一点都不虚无缥缈，因为T-DM1 正式登陆中国的日子已经不远啦。话说恩美曲妥珠单抗这个译名，还挺信达雅的，恩惠加美丽？毕竟是乳腺癌患者生存的新希望，这么起名，好像也不过分。