Tips：
PRRSV有免疫抑制和持续性感染特性
PRRSV毒株间异源交叉保护较弱
PRRSV具有抗体依赖性增强作用（ADE)
想到要写PRRSV免疫的这个主题，内心其实是抗拒的，一来宿主免疫反应和病毒对其调控实在太复杂，涉及先天性免疫、获得性免疫，细胞免疫和体液免疫方方面面，大牛们写好几篇Review文章都唠不完，二来PRRSV的免疫保护机制真的不清楚，到底是什么在起免疫保护作用的？但是PRRSV的免疫反应是疫苗起效的前提，同时抑制免疫的技能偏偏又是其混迹江湖的生存之道，也是其导致继发感染、导致其它疫苗免疫失效之臭名昭著原因之一。为了抛砖引玉，我们还是要在这粗浅滴表一表PRRSV戏耍宿主免疫系统的那些伎俩。
【免疫应答动力学】
谈到PRRSV的免疫动力学，不得不提美国UNIVERSITY OF NEBRASKA–LINCOLN大学的阿根廷大咖教授DrFernando A. Osorio绘制的那张经典曲线图，它包含了病毒血症、组织中病毒滴度、ELISA抗体、中和抗体和IFN-γ分泌细胞数量多个维度在时间轴上的变化。
先看ELISA抗体，大家都说PRRSV是免疫抑制性疾病，损伤抗原递呈细胞，抑制其他疫苗的免疫应答，但是其实PRRSV感染是能够诱导猪体产生高水平的抗体的（敲黑板：不是高水平中和抗体）——我也很纳闷，这是咋回事？具体的lgM， lgG和lgA的出现时间和峰值都见下表，比利时根特大学Hans教授他们在2000年的时候发表过文章说肺泡灌洗液中的抗体增长趋势与血清中的相同，说明抗体来源于血液循环系统，但肺泡灌洗液的中的抗体只能清除肺脏内的病毒。同时，有研究表明PRRSV感染后特异性的B细胞数量增多（40-100dpi到高峰），但再次感染的时候并不能增强B细胞应答，这可能是免疫效程不长的原因之一吧。
然而，高的抗体水平并没有什么啥用。大多数PRRSV诊断试剂盒检测的是N蛋白（核衣壳蛋白）的特异性抗体，该抗体出现早，持续时间长，由于靶标基因ORF7较为保守，不容易漏检，但该抗体已被证明并没有保护作用。因此临床生产中用IDEXX或者金诺的PRRSV试剂盒检测出的抗体水平和阳性率并不和保护率直接相关，但是其阳性率可以反映病毒的感染率（或疫苗的免疫率），单个个体动物或者整个猪群的S/P的走势能够反映病毒感染所处的阶段，可用于分析是感染初期还是转归阶段。离开了基准线，由于动物个反应性存在差异，单独谈S/P大于2，或者大于多少判断为野毒感染，小于2判断为疫苗免疫是极不合理的。由于从病毒感染到ELSIA抗体转阳（S/P>0.4）通常需要7-10d左右，这个窗口期内感染动物可能会被漏检，在阴性动物引种，或者确认阴性群的时候可以同一动物间隔一定时间检测2次，或者直接人为设置更苛刻的cutoff值只接收S/P<0.2的猪，这样风险会低一些，安全性会增加。
【中和抗体】
在病毒学研究中中和抗体是一个十分重要的抗病毒利器。通常认为，病毒的中和抗体能够和病毒的结构蛋白相互作用，从而竞争性抑制病毒蛋白与宿主受体的结合，阻碍病毒的吸附和脱衣壳效应。除了这种阻断感染的抗体，还有能发挥免疫调理作用的抗体，可激活免疫细胞去清除病毒。PRRSV的中和抗体很特别，产生的不但晚（28-35d才能检到)，水平还很低（1：32算高的）。最有意思的是，病毒血症都已经快消失了，中和抗体还没起来，那问题来了：中和抗体在机体清除病毒的过程中是不是滥竽充数的？（还是我们MARC-145的体外中和实验检测体系不科学）
早期研究一直认为，GP5是重要的中和表位所在区域，GP5/M形成的异源二聚体被认为是诱导中和抗体的关键蛋白，而且KayFaaberg教授团队研究发现GP5上的糖基化位点能够影响病毒刺激机体产生中和抗体的能力以及对中和抗体的敏感性，感觉糖基化位点就是一个个“掩体”覆盖着下面的中和抗体结合位点。后面研究又发现GP5上有一个“诱骗表位”（decoyepitope）能够刺激免疫系统产生大量针对它的无用抗体（N蛋白的抗体貌似也是这个bug），感觉这个病毒真的要“成精”了，还会放干扰弹。
同时还发现PRRSV的GP2，3，4和M蛋白上也含有中和表位，而产量最多的N蛋白并不刺激机体产生中和抗体。后来的研究却“画风急转”我本科学霸同学李娟在明尼苏达大学用GP5蛋白的胞外域表达后，将PRRSV阳性血清中能结合的抗体吸附-洗脱后，再拿去PAM上做中和实验，发现并没有中和效价。后来进一步研究发现GP2、3、4这三个次要结构蛋白也许是CD163 受体的结合配体，与病毒内化释放基因组息息相关，而GP5也许只是和HS作用，起到吸附的作用，它的特异性抗体也许在MARC-145上有中和作用，到PAM就没那么重要了。
【抗体依赖性增强ADE】
这个现象最早在登革热病毒上发现的，亚中和水平的抗体，不但不能阻止病毒进入细胞，反而助纣为虐，提高病毒感染率（AntibodyDependent Enhancement，ADE）。通常认为病毒（抗原）和抗体结合形成抗原抗体复合物，抗体的Fc片段能够跟巨噬细胞表面的Fc受体结合，从而发挥两个方面的作用，一个是通过Fc受体作用直接拉入细胞内，促进病毒感染（简单粗暴，和直接）；第二方面比较含蓄，通过结合Fc受体之后激活胞内通路，抑制IFN等抗病毒分子的表达，从而为病毒创造一个利于增殖复制的环境。不知Fc是当了病毒放在PAM上的”奸细分子“，还有tooyoung too simple， sometimes naïve被敌人利用了。
在PRRSV研究中，爱荷华州立大学（ISU)的KJ Yoon教授最早报道了PRRSV的ADE现象。张改平院士团队做了FcγRΙΙb介导的ADE报道。
【母源抗体与被动免疫】
这个其实是做生产的人很关心的问题。在文献报道中，有的感染母猪所产仔猪并监测不到母源抗体，有的能维持到4-10周，估计，母源ELISA抗体和SVN（血清中和）抗体的半衰期是16.2d和8.1d。Molitor等报道过，非免疫猪的后代人工给予PRRSV抗体是挡不住病毒攻击的，但免疫母猪的后代可以获得保护，说明可能是细胞介导免疫保护作用，总的从临床上来看母源抗体和被动免疫在抗PRRSV感染过程中“无足轻重”。如果有人问首免要不要像猪瘟那样避开母源抗体，你可以甩给他一句“母猪的主动免疫都自生难保……”这貌似不是科学是哲学。
【细胞免疫和细胞因子】
由于小编免疫学造诣实在不深，很难串出一个完整的故事，加上双十一凌晨已至，要去忙着去拔网线和关wifi，降低家人自残风险，只能罗列“小兰”一些比较浅显易说的“本事”：
PRRSV感染PAM细胞和其他单核细胞，造成抗原递呈细胞的损伤，巨噬细胞吞噬能力、活性氧产生能力、抗菌能力均下降。
HP-PRRSV可致胸腺细胞凋亡，导致胸腺萎缩。
PRRSV病毒对CD4+细胞没有细胞毒性（它只是假的猪HIV）。
PRRSV可激活调节性T细胞（Treg）从而抑制T细胞活化。
PRRSV特别是HP毒株能够抑制Th-17细胞分化，从而降低宿主免疫系统的抗菌能力。
PRRSV感染能够通过促降解的方式下调MHC分子的表达，降低PAM的抗原递呈能力。
HP-PRRSV感染之后肺脏里面的TNF-a，IL-1b，IL-8 和LTB4 和PAF都比LP-PRRSV的高，这个与其急性肺损伤相关。肺损伤程度和巨噬细胞的数量与IL-1a的量成显著相关。
HP-PRRSV感染抑制具有激活宿主抗菌作用的Th17细胞的分化
【免疫抑制与调控】
PRRSV对先天性免疫可谓是地毯式全方位的打击，不但可以抑制干扰素等抗病毒分子产生，而且还能拮抗其效应阶段各种ISG（干扰素激活基因）的作用。其中病毒中各种蛋白可为八仙过海各显神通，有利用其水解酶活性直接降解靶分子的，有利用泛素化和去泛素化调节宿主细胞分子表达水平的，有通过相互作用把宿主抗病毒蛋白拖到蛋白酶体途径上降解了的，还有该病拮抗分子入核的，还有通过激活microRNA调控宿主抗病毒蛋白表达的。基本上一个完整的故事就是一个JVI的文章。已经写了很多，就不展开了，感兴趣的可以点击放大看一下我们实验室女婿小韩（Mingyuan Han）同学review文章画的示意图，或者私信索要相关文章。
总的来说，PRRSV这厮，把免疫抑制的各种“套路”可谓玩到了极致。
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