白话统计学习笔记—生存分析

Survival Analysis

（一）生存分析方法，你听说过几种？

生存数据

生存分析中的结局不是单一的连续变量或分类变量，而是包含了2个变量，一个是分类变量（是否发生），另一个是连续变量（发生时间）。
想做生存分析的话，需要有两个必须的变量，一个是关心的结局是否发生（通常是二分类，发生或不发生），一个是结局发生的时间。

生存分析的含义

狭义:分析生存率、死亡率之类。
广义:所谓生存和死亡，是一个泛指。任何我们感兴趣的事件，只要有前面说的结局和结局发生时间，都可以用生存分析。
举例：1.研究某病治疗后的复发情况，复发就是“死亡”，未复发就是“生存”。只要有复发的结局（是否复发）以及从治疗后到复发的时间。
2.研究工作后升迁的因素有哪些，升迁就是“死亡”，未升迁就是“生存”。只要有升迁的结局（是否升迁）以及从开始工作到升迁的时间。
3.研究戒烟后复吸的因素，复吸就是“死亡”，未复吸就是“生存”。只要有复吸的结局（是否复吸）以及从戒烟工作到复吸的时间。
简单来说，有一个感兴趣的结局（通常为发生和不发生），并能获得从某一时点到结局发生的时间长度，就可以用生存分析。

为什么要用生存分析？

原因一：假设不使用生存分析，可以分为两类情况：第一种情形是随访时间足够长，例如比较两种药物治疗后的疾病复发情况，假设都观察了10年，所有患者都复发了，那这时候，其实你只需要比较复发时间就行了。就不存在时间点的比较的问题，但是这种情况过于理想，往往是很难实现的。尤其在你研究真正的死亡和生存的时候，不大可能观察一辈子，直至所有人死亡。甚至有可能观察人群还在，观察者先走了。第二种情形就是比较两种药物治疗后的死亡情况，假设观察了3年，计算两组人群的3年死亡率，这时候简单进行分析就损失了信息，比如A组3年死亡率是30%，B组是40%，看起来似乎A组更好，然而如果A组的死亡者大都是第一年死亡，而B组大都是第3年死亡，这时就很难说哪个好。因为毕竟B组的人多活了2年。这种情况下，跟你选择时间点就有很大关系。也许你分析1年死亡率，结果就发生逆转了。使用生存分析就可以解决上述的两种情形出现的缺点的问题了。
原因二：失访问题。所谓失访，失去了随访，也就再也联系不到这个人了，数据自然就缺失了。比如前面说的例子，观察3年死亡率，本来观察了100人，结果有10个人在第二年时候把你电话加入黑名单了，你再也联系不到了，那就是失访了。这种情况下，最后分析数据的时候，只能把这10个人删掉了（当然，也有一些缺失值处理方法，但很多时候可能也就是删掉了）。但是在生存分析中，它的处理方式不一样，它不是简单把这些人删掉，而是利用了他们的信息。因为在生存分析看来，这些人在第二年失访了，起码提供了这样的信息：这些人在第二年仍然活着。尽管信息不全，当仍是一部分信息。生存分析的方法就会利用第二年仍然存活的这种信息，计算一定的结果。相对而言，提供了更多的参考价值。

生存分析中的删失

删失（censor）这个词，不同领域翻译不同，有的翻译为截尾。失访，可以看做是删失的一部分。所谓删失，总的来说就是没有观察到结局，不管是因为什么原因。
观察不到结局，至少有以下几个原因：
1.失访。失去联系了，当然也就不可能观察到结局。
2.意外死亡。本来你想观察肺癌的复发情况，观察时间是3年，结果患者突然在第二年因中风而死亡，那你就观察不到是否肺癌复发。
3.观察对象一直到研究结束仍没有发生结局。比如观察戒烟者重新吸烟，观察1年，有的人一直到观察结束，仍没有吸烟。
以上是常见的三种情形。他们都没有观察到结局，都称为删失。
生存分析中，结局其实只分了两大类：结局发生和删失。有不少人把结局分了好几类，结局发生=1，没有发生=0，失访=2，……。其实没有必要，直接分为两大类：结局发生=1，删失=0。

生存分析的常用方法

生存分析的方法非常多，需要结合研究目的、数据类型等选择不同给的方法。
1.从研究目的来说，不同目的可采用不同方法。简单的组间比较常用Kaplan-Meier法、多因素分析常用COX回归。
2.发生事件的重复性来说，有的事件是可以重复发生的，比如疾病复发、吸烟的复吸、出狱后在入狱，等等；有的则是无重复的，如死亡。无重复结局的较为简单，普通的Cox回归等差不多可以胜任，而重复结局有专门的重复事件的生存分析方法。
3.结局是单一的还是多类的。大多数时候，我们只关注一个结局，如疾病复发、死亡等，这种情况下常规的生存分析方法即可；但有些特殊情况下，我们可能同时关注多个结局，如服药后的主要不良反应，可能同时关心3种主要不良反应（是否发生以及发生时间），这时候需要用特殊的方法，常见的如竞争风险模型。
4.生存时间的分布，很多临床大夫最喜欢用Cox回归，为什么？因为简单，无需考虑分布（这种不用考虑分布的方法通常称为非参数法）。然而，Cox回归并不是在任何时候都能得到最优结果，很多时候，如果生存时间满足一定的分布，此时如果能获得确切的分布，用参数法可能效果更好。常见的参数法如Weibull回归、对数logistic回归等等。
5.异质性问题。异质性这个词听起来太专业化，简单来说就是不一样。多数统计分析方法大都是建立在群体基础上，比如以均值代表两组人的水平来比较，这在每个人的数值差不多的时候是有效，但如果人和人差别太大，就未必有效了（这就是为什么我们做t检验时还得考虑方差齐性的原因）。同样，生存分析也是如此，如果每个人的死亡风险各不相同，比如有的风险变化快一些，有的慢一些，那常规的方法（如Cox回归）就难以胜任，这就是异质性问题。这种时候，我们就需要考虑异质性的方法，常见的如frailty model，通常翻译为脆弱模型。
6.基于离散时间和连续时间。这两个概念很好理解，然而在生存分析中往往不是这么好理解。连续时间，理论上就是说，你得时时刻刻连续观察这个人，看他到底什么时候发生事件结局。离散时间，则是说，你可能每隔1个月（也可能是2个月，1年，等等）看看他发生了结局没有，看看每个月（或每年等）发生了多少例，但不知道他具体哪天发生的。我们目前所用的生存分析方法，绝大多数都是基于连续时间，即假定都是观察到具体时间的。有的尽管听起来不像离散的（如每月观察一次），然后这还取决于我们如何定义时间点，比如你要做一个10年的随访研究，每月观察一次，已经算是一个小的时间点了。如果你做一个感冒治疗的随访，每天观察一次也未必算是一个时间点，也许每半天观察一次都没问题。但是如果你的数据很明显是一个离散时间，那其实现在你用的这些方法其实都未必合适，离散时间也有离散时间的方法，尽管实际中其实很少用。比如logistic回归，有时也会用于离散时间的分析方法。

（二）中位生存时间和中位随访时间

几乎所有的生存分析中，有两个结果几乎是必报道的，一个是生存曲线，一个是中位生存时间。本文直观地介绍一下生存曲线怎么来的，中位生存时间怎么算的。然后顺便说一下中位随访时间怎么算的。

生存曲线

生存曲线相当于把不同时间点计算的生存率用阶梯形状连接起来。所以生存曲线的纵坐标写的是survival probability。不过这里关键的一点也就是如何计算生存率。
理论上，如果没有失访，结局只有死亡和生存两类，这种情况下，计算生存率很简单，根据不同时间点的死亡人数计算即可。然而对于生存数据来说，困难的一点在于：有失访存在。而失访的人，你是没有办法判断他是死亡还是生存的。所以生存分析中就采用了一种叫做Kaplan-Meier的估计方法（也叫product-limit法）来估计生存率。它的思路其实很简单，就是：如果要计算第6个月的生存率，首先用于计算的这些人应该活过第5个月。这种计算也叫做条件概率，因为第6个月的计算，依赖于第5个月的条件。（其实统计分析中经常出现条件概率、条件参数之类的词，所谓条件，就是要依赖于一定的条件之上。就比如你要迈出第二步，必须先迈出第一步。所以很奇怪：阿基里斯为什么能追上乌龟呢？）
所以你会发现，在生存分析的计算中，往往survival和risk是并存的。因为生存分析中很重视risk。刚才我们提到，要计算第6个月的生存，必须活过第5个月，这些活过第5个月的人，就叫做at risk的人。只有这些人才有死亡风险，第3个月就死亡的人，不在第6个月的risk之中。Kaplan-Meier法估计的生存率是一个累积的生存率，或者说是一个条件的生存率，前面的条件再乘以当前的生存率。

中位生存时间

在生存曲线的基础上理解中位生存时间就比较容易了。从生存曲线来看，中位生存时间就是纵坐标=0.5（即生存率在50%的时候所对应的时间）。
中位生存时间不能简单地理解为“死亡人数到了一半”或“存活人数还剩一半”，正如前面说的，因为它有失访问题。严格来说就是累积生存率=0.5的时候所对应的时间t。

中位随访时间

不管是中位生存时间还是中位随访时间，其本质都是一样的，都是中位数。只不过指标不同，中位生存时间是生存时间的中位数，中位随访时间是随访时间的中位数。
很多人不明白的地方在于：随访时间的中位数怎么求？
其实仔细想想中位生存时间就不难明白，中位生存时间的计算，“死亡”作为结局，其它作为删失，没法获得结局。中位随访时间则恰恰相反，删失的那些是结局（因为就是随访到那个时间点了），“死亡”则是作为删失。为什么呢？因为死亡的人，你不知道（如果不死亡的话）能够随访到什么时候。
所以想明白了这一点，中位随访时间就知道如何计算了。就是把随访作为结局，把“死亡”作为删失，计算中位生存时间即可。

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作者：解琪琪
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来源：
参考学习资源：（三）log-rank检验在什么情况下失效？
（四）我们的生命，能否如指数分布般平稳？
（五）实用的（却又被忽略的）Weibull回归
（六）如何判断你的生存数据能否用cox回归——等比例风险假定判断
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