测“糖”简史

血糖仪发明前的历史

通过尿液来诊断糖尿病

在人类能测量血糖之前，糖尿病仅仅作为一种以多尿，口渴等症状为主的疾病出现在古埃及，古希腊和中国的文献记载当中。第一个完整的描述了糖尿病临床症状和并发症的人是阿拉伯医生阿维森那（Avicenna, 公元1000年左右）。中世纪的时候出现了各种针对病人尿液外观、颜色、沉淀物甚至味道的描述。直到19世纪的时候，葡萄糖在糖尿病人尿液里面的存在得以确认，1838年，乔治里思(George Rees)，伦敦的一名医生第一次从糖尿病人的血液里面分离出了糖。特莫(Trommer)和冯费林(Von Fehling)分别在1841年和1848年发明了定量监测尿液里面葡萄糖的方法。其原理就是利用葡萄糖的还原性质，它和硫酸铜反应能产生有色的氧化亚铜。1850年，朱尔斯米纳(Jules Maumene)首先发明了“试纸”的方法测量尿液里面的糖，其原理是糖和试纸上的氧化亚锡反应能产生黑色物质。到19世纪末已经有大量的测糖方法问世，这些大部分方法都是基于铜还原的方法，斯坦利本尼迪克特（Stanley Benedict）改良了铜试剂，他创立的方法成为后来50年测量尿糖的主要方法(这种方法都涉及cook尿液，过程臭不可闻)。但是尿糖测试方法本身就有很多局限性限制其在糖尿病诊断治疗中的运用，比如患者水的摄入和尿的浓度本身都极大影响测量结果，此外，尿糖的结果并不反映及时血糖浓度，它反映的可能只是“历史”血糖水平，更重要的是尿糖出现阳性只发生在血糖水平超过肾脏代谢阈值之上，这意味着尿糖的阴性结果可能掩盖了糖尿病的真正病情。

进入20世纪，更多的内分泌学家认识到测量血糖对于糖尿病诊断治疗的重要性，很多先驱们尝试用实验室的办法定量测量血糖，这些方法大都设计利用一些盐（比如硫酸铜）的还原性，用基于滴定或者显色定量的方式来完成。这就注定了它只能运用于实验室内，临床上在糖尿病诊断和急诊管理使用，但是对于做到“血糖监测”，这些方法完全不适合。
1965年，埃姆斯实验室（Ames Lab.）发明了第一个糖尿病血糖试纸，它是基于葡萄糖氧化酶和过氧化酶反应产生的显色，这个产品被命名为dextrostix。与此同时，德国药厂勃林格殷格翰也分明了另一种血糖试纸，相比dextrostix，它是双色系统显示，在实际中更容易观察到色彩的变化。但是无论是Dextrostix还是勃林格殷格翰的血糖试纸，始终无法客服颜色褪色，以及测量结果差异性大的问题，要克服这些弊端意味着需要开发自动化程度更高能进行更精确定量检测的电子血糖试纸读取设备。

第一个血糖仪的诞生

20世纪70年代，糖化血红蛋白的发现进一步增进了人类对血糖水平进行有效管理和评估的方法。1977年，在英国开展了第一个对2型糖尿病病人的血糖进行密切监测和并发症风险的临床试验。学界第一次提出了“血糖的自我监测”（SMBG, self-monitoring of blood glucose)概念。但是临床上并没有能支持“血糖自我监测”的易用血糖水平检测设备出现。

在1970年，安东克莱蒙斯（Anton Clemens)，在埃姆斯实验室发明了世界第一个能定量测量血糖水平的血糖仪，这个血糖仪是和dextrostix试纸配合使用的。它是基于试纸的反光能被一个光电管捕捉后进行模拟定量分别对应0-4，4-10，10-55一共三档的血糖水平，这个仪器是个重达1.2公斤的大家伙。在当时这个仪器的价格是495美元，只有医院和急救中心才能订购。1型糖尿病患者迪克伯恩斯坦（Dick Bernstein），成为历史上第一个使用这个仪器测量血糖的人。当时的故事是这样的，迪克是一个工程师，自小是1型糖尿病患者，在他身上经常发生的低血糖症状把父母吓得不行。一天他在报纸的广告上看到一个广告，广告里的仪器宣称1分钟就能测量血糖水平，售价650美元，这差不多是当时他一个月的工资，可是糟糕的是仪器不能直接卖给病人，幸好迪克的妻子是心理医生，他以妻子的名义定购了一台。此后，迪克每天会测量5-8次血糖，基于结果把每天1次胰岛素注射调整为2次，并进行饮食控制，最终迪克能让血糖水平恢复正常水平，并减少和逆转了他之前出现的糖尿病并发症。从这个意义上来说，迪克不仅仅是第一个使用血糖仪的人，也是第一个基于血糖监测结果对糖尿病进行自我管理的第一人。

迪克很想把他的经验分享给更多的人，但是遗憾的是，当时医学界的普遍观点还是认为“很难有效控制糖尿病人的血糖水平”，并没有更多的人意识到在密切血糖监控基础上的干预是能有效控制血糖水平和并发症发生的。闲不住的迪克写了一篇文章，但是没有地方发表，毫不气馁的迪克在45岁选择去医学院，他想成为一个内分泌医生之后再把他的观点向更多的人传播（迪克的传奇并没有结束，他真的成为了一名内分泌医生，发表了几十篇学术文章，还写了好几本书，最有名的一本是：伯恩斯坦医生的糖尿病疗法【Dr. Bernstein's Diabetes Solution】）。

在克莱蒙斯发明第一个的”反射光测定“血糖仪此后几十年间，全世界出现了若干基于类似原理的血糖仪，光美国就有9个公司提供多大30多种型号的血糖仪，美国血糖仪市场超过30亿美元一年。
整个80年代，"反射光定量"为基础的血糖仪还是占主流，技术的革新主要体现在对样本采血量的减少，更小的重量，更便捷的使用，更好的稳定性等。无论是LifeScan的Glucoscan系列，还是德国勃林格的AccuChek。

[翻开糖尿病历史，我们不难发现，无论是疾病诊断治疗方法的演进，还是疾病防控在大众中的普及，非专业的力量，也就是来自病人端的推动常常起很重要的作用，很多糖尿病患者或者其亲属/朋友常常是在一些偶然或者必然的因素推动下加入了人类和糖尿病斗争的运动中，并发挥了极其重要的作用]

埃姆斯实验室推出的第一个血糖仪

基于生物传感器的血糖仪与CGM

70年代科技界出现的一个重要概念就是生物传感器（Biosensor），这个概念为除了"反射光定量"原理之外为新型血糖仪的发明开辟了新的道路。

提到生物传感器，就不得不提一个叫做利兰克拉克的美国生化学家。克拉克是罗切斯特人，他在1956年得美国人造器官协会年会上报道了一种氧电极的设计，这后来被称作“克拉克电极”。克拉克电极的诞生几乎界定了过去半个世纪人们利用生物传感器测量血液，水和其他流体里面的氧的方式。因为这个发明，克拉克被尊为“生物传感器之父”，他的“克拉克电极”也奠定了后来开发基于生物传感器型血糖仪的基础。他在大会上的这篇文章，也成为现代生物史上被引用次数最多的文章之一。在克拉克电极的基础上，1962年，克拉克和辛辛那提儿童医院的安里昂发明了第一个葡萄糖酶电极。它的基本原理是测量酶反应过程中电流大小来对葡萄糖进行定量。第一个基于生物传感器原理问世的商用血糖仪叫做ExacTech，在1987年由MediSense推出。

【关于利兰克拉克：克拉克本人还是心肺机的发明者。尽管做出了许多重要发明，克拉克的一生最大的职业诉求还是发明人造血液，希望一劳永逸的解决人类输血问题，只是直到克拉克逝世，甚至笔者写这篇文章开始，人类都还没能发明靠谱的人造血液】

利兰克拉克

90年代到21世纪，血糖仪研发厂商的开发方向是更小更便捷采血量更少的血糖仪，无论是基于"反射光定量"原理的血糖仪还是基于“生物传感器”原理的血糖仪。

血糖监测领域在20世纪另外一个重要的进展就是连续叙谈监测技术的发展。连续血糖监测(CGM, continuous glucose monitoring)能对血糖变化方向，程度，持续时间、频率和可能的血糖变动原因（与饮食，胰岛素注射，低血糖反应，运动等）提供比传统单次或多次血糖测试更有价值的信息。和以往的一天4-6次的血糖检测相比，它能提供一天数百次的血糖检测结果，生成数天连续的血糖变化曲线。FDA早在1999年就批准了第一个CGM系统，它就是美敦力的CGMS Gold。迄今为止，市场上已经有超过6种以上的CGM系统 。一个典型的CGM系统由一个需要更换的血糖传感器（埋在皮下，一般几天更换一次）、发射器（把传感器信号传输给接收器）、接收器（显示血糖结果）3个部分组成。CGM检测的是组织间隙的血糖水平。它的工作原理决定了CGM也并非完美无缺，首先它也需要像传统血糖仪检测方法那样（扎手）对仪器进行定期校正，其次，组织间隙血糖变化常常滞后于血液中血糖变化（大约5分钟）。

连续血糖监测设备

人类测量血糖的未来：非侵入性技术

月复一月，日复一日的扎针测血糖（CGM同样需要扎针进行仪器校正）是所有糖尿病患者的梦魇。人们很早就希望能诞生一种不用扎针的非侵入性测量血糖的技术。传感器技术的发展，新材料的诞生，电子技术的创新让新型非侵入性血糖检测设备的诞生成为可能。以下是已经上市和处于研发或临床试验阶段的非侵入性血糖监测设备，也许它们代表了人类测量血糖的未来。

糖无忌（GlucoTrack）：这是迄今为止唯一一款已经在部分市场获得监管机构批准上市（FDA未能批准，CFDA正在评估中）严格意义上的“非侵入性”血糖监测设备，它由以色列科学家大卫弗雷格（David Fregger）主导开发。其详细工作机理目前还是一个谜，据说它的机理涉及对超声、电磁效应、热效应的测量并有一套独有算法来平衡和计算这3者参数间与血糖的关系。

GlucoTrack

智能纹身系统（Smart Tatoo)：加州大学圣迭戈分校约瑟夫王教授的实验室处于开发状态的一项技术，它是一块可以贴在皮肤上的电极（类似于纹身），当微弱的电脑作用于皮肤10分钟左右之后，它会使得皮肤细胞中的钠离子向“纹身电极”发生迁移，这些粒子携带的葡萄糖分子可以通过测量电流强度间接反映出来。

仿生胰腺系统（Bionic Pancreas）: 波士顿大学生物工程学家爱德华德米亚诺（Ed Damiano）牵头开发的仿生胰腺系统实际上是整合连续血糖检测（CGM）和胰岛素/胰高血糖素给药装置的闭合系统。它能实现胰岛素和胰高血糖素的自动给药。

Lumee: Profusa是一家位于南加州的生物公司，Lumee是这家公司开发的一种新型生物传感器，它能同时检测血糖，血氧，心率等参数。从而为包括糖尿病在内的多种慢病提供多维的生理检测指标从而帮助疾病管理。

Glucosense: 英国利兹大学科学家金何塞（Gin Jose)主导研发的一种非侵入性血糖检测技术。它利用了一种纳米工程制作的二氧化硅玻璃，在低能量激光激发下能在红外区发出荧光。当玻璃和人体皮肤接触后，反射出来的荧光与体内的葡萄糖浓度相关。这个过程大约需要30秒时间。

Glucosense装置