转载自作者：李治中
▲ 艾利森与本庶佑
壹
癌症免疫疗法获诺奖
2018年10月1日，
美国科学家艾利森和日本科学家本庶佑，
因在癌症免疫疗法上作出了重大贡献，
获得了诺贝尔生理学或医学奖。
“癌症免疫疗法”是什么东东，
竟然可以获得诺贝尔奖？
今天，我就想谈谈这个事情。
谈这个事情之前，
我先介绍一个人——李治中。
李治中是谁？
美国杜克大学癌症生物学博士，
北京大学客座教授，
诺华制药公司癌症新药开发部实验室负责人。
他还有一个身份——癌症科普作家。
可以这么说，
他是我见过最好的癌症科普作家。
关于癌症，他写过很多经典科普，
今天，我们撷取一二，
来帮助大家理解“癌症免疫疗法”，
以及“你不得不知的10个癌症常识”。
▲ 李治中
贰
癌症常识1：什么是癌症？
我们常常把肿瘤与癌症混为一谈,
认为肿瘤就是癌症、癌症就是肿瘤，
其实两者有很大的不同。
我们来看看李治中是怎么说的：
肿瘤的关键词是“固体”，
癌症的属性是“恶性”，
所以恶性固体肿瘤就是癌症，
血液癌症不是肿瘤，
良性肿瘤不是癌症。
用数学公式来表示就是：
癌症=恶性肿瘤+血癌
肿瘤=良性肿瘤+恶性肿瘤
良性癌症=说错了
▲ 癌症发病率排名前二十的国家
叁
癌症常识2：是什么导致了癌症？
李治中在演讲时提过一个问题：
你认为中国癌症发病率在全球排名多少位？
他给出了四个答案：
A：1—10 B：11—30
C：31—50 D：50以上
大部分听众选择了——A。
但正确答案其实是——D。
更让人万万想不到的是，
排名前二十的国家，
竟然大部分都是欧美国家。
像中国、印度这样的国家，
癌症发病率排名竟然都在50开外。
怎么会这样呢？
我们从癌症发生的原因说起。
人为什么会得癌症？
答案是——基因突变。
李治中这样说：
“我们体内大概有两万多个基因，
和癌症直接相关的大概有100多个，
这些基因中突变一个或几个，
癌症发生的概率就非常高。”
李治中总结了一个公式：
癌症发生概率（p）＝细胞分裂次数（a）×每次分裂产生突变数目（b）×突变基因是致癌基因概率(c)。
在这个公式中，
c对每个人都是一样的，
关键在于a和b。
也就是说，
细胞分裂的次数越多，就越可能引发基因突变。
每次分裂的数目越多，就越可能引发基因突变。
▲ 无论男女，当超过55岁后，癌症发病率就呈指数性地上升
引发基因突变的因素有很多。
比如物理致癌，例如紫外线。
比如化学致癌，例如砷污染。
比如生物致癌，例如病毒感染。
但最普遍最常见的因素是——老龄化。
为什么癌症发病率排名前二十的国家多是欧美发达国家？
因为他们寿命长。
根据李治中总结的公式可知：
一是寿命越长，
细胞需要分裂更新的次数就越多。
细胞分裂的次数越多，
基因突变的概率就越大。
二是寿命越长，
人体器官受到损伤的次数就越多。
器官受损次数越多，
细胞需要分裂修复的次数就越多。
细胞分裂的次数越多，
基因突变的概率就越大。
也就是说，
癌症是个不折不扣的“富贵病”，
多数癌症都是“富人癌”。
中国近年各类癌症发病率都在提高，
就是因为经济等各种条件越来越好，
我们的寿命越来越长。
肆
癌症常识3：癌症是怎样致命的？
癌症是怎么要人命的？
李治中教授是这样说的：
“没有确定答案。
但是大致说起来，
往往和器官衰竭有关，
或是某一器官衰竭，
或是系统性衰竭。
肿瘤，不论是否恶性是否转移，
过度生长都会压迫关键器官，
比如脑瘤会压迫重要神经导致死亡。
比如肺癌生长会填充肺部空间，
导致肺部氧气交换能力大大降低，
最后让肺功能衰竭而亡……”
癌症如果转移出去，
那危险性就更大了。
“转移的地方往往是很重要的地方，
比如脑、肺、骨、肝，
这些器官实在是太重要了，
所以做手术时往往很保守。
比如乳腺癌若转移到肺部或脑部，
基本就很难治疗了，
因为不能把肺或大脑全部摘除了。”
癌症之所以会要人性命，
就是让人的器官衰竭或系统衰竭了。
伍
癌症常识4：关于癌症的三大谣言
李治中讲过癌症的三大谣言。
第一个——纯天然无公害。
“很多人都觉得天然的东西好，
而人工的东西都不好。
但其实并不一定是这样。
举一个例子，
很多人都不知道马兜铃酸是什么，
其实它是一种化合物。
它是怎么被发现的呢？
是一名女性莫名奇妙出现了急性肾衰竭，
一问才发现她在吃一种中草药减肥，
而这种中草药就含有马兜铃酸。
这种马兜铃酸，
能够直接刺激基因突变。
在现有已知化合物里，
马兜铃酸是最能引起基因突变的物质之一。
中国乙肝病毒携带者特别多，
很多人为了保肝，
就去吃一些中草药，
结果这个中草药正好含有马兜铃酸，
于是保肝反而成了伤肝。
最近一些研究发现，
中国很大部分肝癌患者，
都携带着这样的马兜铃酸突变。”
所以，少信一点“吃什么食物可防癌”。
第二个——去医院死得更快。
“前段时间，一个90后演员得了淋巴瘤。
本来淋巴癌通过医院正规治疗，
效果是很不错的。
但她听信了周围人的谣传，
没有选择去正规大医院，
而是去求山东农村一个老神医。
老神医用火罐、针灸帮她治癌，
结果，她很快就不行了。
她被送到医院抢救的时候，
医院已经没有什么办法了。
最遗憾的是什么呢？
她不是死于癌症，
而是死于拔火罐和针灸时造成的严重感染。
她得了淋巴癌以后，
体内的免疫系统已经很弱了，
结果拔火罐造成毛细血管破裂，
血管破裂后极容易被感染。
她最后到医院时拍的照片，
手都是黑的，非常痛苦。”
所以，不要盲目相信什么神医。
第三个——酸性体质致癌。
“正常的血液PH值是7.35到7.45。
于是有人会告诉你，
你从健康到亚健康就是酸了，
到疾病到死亡就是酸+、酸++，
越酸就死得越快。
你要是不信，我给你PH值试纸，
你连续三天早上起来测自己唾液，
如果低于7的话，你就是酸性体质。
你一测，就上当了。
因为唾液正常的PH值是6.8到7.1，
所以你只要测，就一定是酸性体质。
很多人测完以后就吓傻了，
于是就赶紧去买排酸产品……”
酸性体质是个很奇葩的理论，
咱们中医没有这个理论，
西医也没有这个理论，
那为什么它会出现呢？
你懂的——骗子的发明。
所以，不要相信什么酸性致癌。
如果血液真的酸了，
你人早就挂了，
根本轮不到得癌。
想骗你的钱才是真的。
▲ 五大“穷人癌”
陆
癌症常识5：吃出来的“穷人癌”
请先看看上面这张图。
这是世卫组织的“世界癌症报告”。
在最后一项“所有癌症”一栏，
我们可以看到“每10万人癌症发病率”，
发达国家是“525.6”,
发展中国家是“298.3”，
几乎相差了一倍。
所以说，多数癌症其实是“富人癌”。
但也有一些例外，
请看红线框起来的部分，
这五种癌症，
发展中国家的发病率远高于发达国家，
所以这五种癌被称为“穷人癌”。
中国这五类癌症发病率非常高，
贡献了全球近一半的“穷人癌”病人。
为什么呢？
因为穷人癌是一种生活方式病。
用李治中教授的话说就是：
“主要原因有两个，
一个是饮食生活习惯，
一个是病毒细菌感染。”
“比如胃癌。
中国胃癌病人为什么这么多？
因为中国没有实行分餐制。
大家的筷子、勺子，
都在菜里汤里搅来搅去，
幽门螺杆菌就通过‘口口’相传了。
而幽门螺杆菌的感染，
会提高3—12倍胃癌发病率。
中国70%以上的成年人都携带幽门螺旋杆菌，
这在欧美是非常少见的，
所以咱们胃癌发病率很高。”
“比如肺癌。
肺癌现在是中国第一大杀手。
中国只占世界1/5的人口，
但1/3的肺癌患者都在中国，
为什么呢？
因为全球1/3的吸烟人口在中国。”
吸烟会导致肺部受损，
受损次数越多，
细胞分裂修复的次数就越多，
产生基本突变的概率就越大。
“比如食道癌，
中国为什么有这么多食道癌患者？
因为中国人有个恶习，叫趁热喝。
就是不管怎么样都要趁热喝，
这是一个非常糟糕的习惯。”
温度过高的食物，
会烫伤食道黏膜。
细胞分裂修复黏膜的次数越多，
就容易引发基因突变。
现在世卫组织已经把65度以上的饮品定义为致癌物了。
所以，我们一定要注意改善生活方式。
柒
癌症常识6：预防是上策
上面这张图，
是美国80年来的肺癌死亡率曲线图。
从1920年到1980年，
美国癌症死亡率是一条陡峭的上升曲线。
可是1980年之后，
美国癌症死亡率变成了一条陡峭的下降曲线。
发生了什么？
是美国人身体素质变好了，
还是美国治癌技术大幅提高了？
都不是。
李治中教授说——因为美国推出了禁烟法令。
“抽烟的人大幅减少了。”
再举一个例子。
鼻咽癌这种癌症，
在广东周边发病率奇高。
这是为什么呢？
李治中教授是这样解释的：
“咸鱼和其它腌制食物是重要诱因，
而这些都是广东附近的家常菜。
吃咸鱼容易感染EBV病毒。
不是说感染EBV病毒就会导致鼻咽癌，
但几乎所有鼻咽癌细胞都被EBV感染过。
华南地区的人移民到美国等地之后，
其后代鼻咽癌发生率就开始显著下降。”
为什么要举这两个例子呢？
其实就是想推广李治中教授的那句话——预防是上策，筛查是中策，治疗是下策。
很多癌症、特别是穷人癌，
其实是可以预防的——
不抽烟不喝酒，
少吃辛辣食物，
少吃滚烫食物，
少吃过咸食物，
少吃腌制食物，
多补膳食纤维，
远离环境污染，
坚持锻炼身体。
李治中说：现在50%的癌症都是可以预防，可以避免的。
捌
癌症常识7：筛查是中策
为什么筛查这么重要呢？
李治中教授是这样讲的：
“癌症发现得早的话，通常都是不致命的。”
举一个例子。
以前，美国结直肠癌发病率非常高，
但最近二三十年，
其结直肠癌发病率及死亡率都大幅下降了。
这是为什么呢？
李治中说：“最重要的一个原因就是美国普及了筛查。”
美国推出了免费肠镜筛查政策，
让50到75岁的人，
去医院进行免费的肠镜筛查。
为什么肠镜筛查这么有效呢？
李治中教授这样说：
“因为癌症的发生一般需要多年时间酝酿，
如果你能在这个酝酿时间内提前发现它，
它就是一个良性的肿瘤，
切掉以后就治愈了。”
关于癌症筛查这一块，
中国政府的推广做得很不够，
大部分中国人也没有这个意识。
这几年，很多医疗机构开始推广一滴血查所有癌症，
关于“一滴血查癌症”，
李治中教授是这样说的：
“一滴血查所有癌症，
不能说它完全虚假，
但至少是过度宣传。
在绝大多数情况下，
一种筛查方式针对的就是一种癌症类型。”
玖
癌症常识8：治疗是下策
癌症的治疗经过了三次革命。
第一次革命发生在人类知道癌细胞会“失控生长”后，
于是发明了三大医疗手段——手术+化疗+放疗。
手术，就是切掉已经感染癌细胞的坏组织。
化疗，就是全身治疗：用化学药物追杀全身的癌细胞，抑制癌细胞的扩散。
放疗，就是局部治疗：用高能量射线集中攻击病灶区，杀死癌细胞，缩小肿瘤。
在治疗癌症时，
这三大手段一般合并使用。
相互配合，才能发挥最大威力。
但现在有一种说法：
“放疗化疗会让人死得更快，
大部分欧美医生得了癌症后，
都会拒绝放疗化疗。”
真的是这样吗？
▲ 哈佛大学的调查
李治中去找了哈佛大学的一个调查：
“这是哈佛大学前些年做的一个调查，
我相信现在做具体数字会有变化。
但无论如何，结论是清楚的：
是否接受化疗，主要看癌症类型。
包括发病部位，是几期，
患者是什么身体状况，等等。
值得一提的是，
没有任何一位医生会选择‘无论什么时候都拒绝化疗’。”
这说明了什么？
说明放疗化疗对治疗某些阶段的癌症还是很有效的。
“从现在5年存活率（美国）来看，
睾丸癌是98%，
霍奇金淋巴癌85%，
儿童急淋白血病85%。
对于这些病人来说，
化疗是最主要的治疗手段，
很多时候，仅仅靠化疗，
病人就可以存活超过20年，
其实已经可以算是治愈了。
网上一些谣言为了博取眼球，
把化疗说得一无是处，
完全是睁眼说瞎话，
耽误了很多可以被化疗拯救的生命。”
但放疗化疗很多时候也无能为力。
为什么呢？
因为放疗化疗采取的是无差别攻击，
就是在杀伤杀死癌细胞的同时，
也会杀伤杀死正常细胞。
人在化疗时为什么会掉头发，
就是因为毛囊细胞被杀死了。
李治中教授是这样讲的：
“化疗药物的死穴是，
不能区分恶性细胞和正常细胞，
因此它在杀死癌细胞的同时，
也会杀死大量正常分类细胞，
对免疫系统、造血系统、消化系统等造成不可逆伤害，乃至死亡。”
一般情况下，
癌细胞修复能力没有正常细胞强，
所以进行分期疗程式的治疗，
可以给予正常细胞足够的恢复时间，
同时永久性的杀死癌细胞。
但“治疗”时常会发生意外，
比如癌细胞产生了耐药性。
“癌细胞受放化疗干预后，
可能会变得对放化疗不敏感，
也就是放化疗不能有效杀死它们了，
这时候如果继续维持治疗或加大治疗剂量，
会对人体造成不可逆的损害，甚至死亡。”
这就是放疗化疗的局限。
拾
癌症常识9：靶向疗法，第二次治癌革命
既然放疗化疗“智商”低，
会不加选择地杀死癌细胞和正常细胞，
那能不能寻找一种更好的治疗方式，
只杀癌细胞而不杀正常细胞？
上世纪六七十年代，
当人类发现癌症是“基因突变”导致之后，
科学家就开始了探索，
欲开发特异的药物来抑制致癌基因。
“这类药物可以选择性杀死癌细胞，而不影响正常细胞。”
这就是我们现在说的——靶向疗法。
今年最火的电影，
应该是《我不是药神》了。
这部电影讲了一种治疗慢粒白血病的神药——格列卫。
如果坚持吃这种药，
慢粒白血病患者可以存活很多年。
“格列卫”神药是怎么诞生的？
上世纪五六十年代，
医学界普遍认为——癌症是病毒引起的。
但学者诺威和亨格福德有点离经叛道，
觉得“不一定是病毒引发了癌症”，
于是他俩开始关注慢粒白血病人，
希望可以找到“不一样的证据”。
经过几年观察，他俩终于找到了引发慢粒白血病的罪魁——22号染色体变短了。
22号染色体为什么会变短呢？
他俩花了十年也没找到原因。
直到1972年，美国遗传学家珍妮特才找到了根源：
因为22号染色体与9号染色体发生了交换，
融合形成了一个新基因。
这个新基因导致酪氨酸蛋白激酶过度活化，
从而引起了细胞的失控性增殖。
正常人每立方毫米血液含4000至10000个白细胞，
但该病患者是正常量的10—25倍。
如果能找到一种药物，
来抑制酪氨酸蛋白激酶过度活化，
那慢粒白血病人就有救了。
这一找就是14年，
1986年，学者莱登终于找到了可以抑制酪氨酸蛋白激酶过度活化的化合物——伊马替尼。
有效化合物虽然找到了，
但把它变成有用药物又是一个漫长过程。
诺华公司耗费了十几年，
才终于制造出了神药格列卫。
格列卫的出现，
一下将慢粒白血病患者的生存率，从30%提高到了90%。
靶向药物虽然治疗效果好，
但它有一个很大的局限性，
就是只针对某一类型的癌症。
李治中教授是这样说的：
“癌症是由基因突变造成的，
而每个癌症的突变基因数目有很多个，
比如肺癌，
肺癌病人平均突变数目接近5千个。
这么多的变量随机组合，
导致每个病人都有点不同。
中国有60多万肺癌病人，
其实就有60万种不同的肺癌。
当然，不是说需要60万种不同的药。
因为这5千个突变里面，
只有几个突变是关键的，
抓住了这几个关键基因，
我们就有可能开发比较有效的靶向药。
但无论开发的靶向药多好，
都不可能治好所有肺癌病人，
它基本只对某种肺癌有效。
比如，诺华的新药Ceritinib，
为什么只对1%的肺癌病人有效？
因为它针对的是突变的ALK基因，
而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突变。”
▲ Emily
拾壹
癌症常识10：免疫疗法，第三次治癌革命
李治中教授讲过一个故事：
2012年，美国小女孩Emily，
得了一种罕见白血病，
经过多次化疗后依然无能为力，
小女孩的病还是反复复发。
医生只好告诉她爸妈：
“不要治疗了，让她最后走得轻松一点。”
但小女孩的父母不甘心，
四处询问新的治疗方式，
终于，他们找到了一种还没有人用过的治疗方法——CAR-T免疫疗法。
死马当成活马医，
Emily成了第一个尝试这种疗法的小孩。
没想到治疗效果好得惊人，
她一年后去医院复查时，
体内竟然没有癌细胞了。
本来判定一年就会死亡的她，
竟然好好活到了现在。
CAR-T免疫疗法实在是太神奇了。
▲ 显微镜下：几个免疫T细胞（橙色）正在攻击一个大只的癌症细胞
免疫疗法与靶向疗法的区别是什么？
靶向疗法的靶点是癌症细胞，
通过特定药物来杀死特定的癌细胞。
而免疫疗法的靶点是正常免疫细胞，
通过激活人体自身的免疫细胞，
让免疫细胞去杀死癌症细胞。
李治中教授是这么说的：
“绝大多数癌症细胞在刚出现的时候，
就会被免疫系统识别并清除，
扼杀在襁褓中，
这就是身体对癌症的免疫监控。
要是没有这个免疫监控，
人类得癌症的岁数可能会提前很多年。
但是终于有一天，
一些癌症细胞进化了，
它能很好地伪装自己，
告诉免疫系统：自己人，别开枪！
于是它们逃脱了免疫监控，
慢慢在人体内形成了癌症。”
怎么才能让免疫细胞重新识别癌细胞呢？
于是CAR-T免疫疗法诞生了。
CAR-T治疗，简单来说是四步：
1、从癌症病人身上分离免疫T细胞。
2、利用基因技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞就变成了CAR-T细胞。CAR-T细胞不再是普通的T细胞，它带着GPS导航，能够准确找到癌细胞，并凶悍地杀死它。
3、体外培养，大量扩增CAR-T细胞。
4、把扩增的CAR-T细胞输回病人体内，杀死癌细胞。
相对于放疗化疗和靶向疗法，
免疫疗法有很多优点：
●它不直接损伤，反而增强免疫系统。
●可以治疗多种癌症，对很多病人都有效。
●可以抑制癌细胞进化，复发率低。
但CAR-T免疫疗法是不是就无敌了？
当然不是。
为什么呢？
作为主要参与杀伤作用的T细胞，
人体免疫系统在赋予其杀伤功能的同时，
也准备了一套以PD-1/PD-L1免疫检查点为核心的“刹车”系统，
以防止T细胞的杀伤功能太强大，
而误伤无辜的正常细胞。
李治中教授是这样说的：
“PD-1/PD-L1这俩蛋白，
平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。
正常细胞表面表达PD-L1，
免疫细胞表面表达PD-1，
它俩是一对鸳鸯，一旦结合，
免疫细胞就知道，对方是好细胞。
但这个机制被聪明的癌细胞学会了，
它们采用这个办法来抑制免疫细胞，
通过表达大量PD-L1蛋白，
来结合免疫细胞表面的PD-1。
这相当于给免疫细胞发送了一个信号：
我是好细胞，别杀我。”
就这样，癌细胞躲过了追杀。
那怎么才能让免疫细胞继续追杀狡猾的癌细胞呢？
科学家艾利森、本庶佑等人登场了，
它们找到了CTLA-4、PD-1、PD-L1等抑制剂。
这些抑制剂能起什么作用呢？
“PD-1抑制剂这类免疫药物，
之所以有效，
是因为它们结合PD-1的能力，
比PD-L1和PD-L2还要强。
能‘第三者插足’，
把PD-1抢回来进行社会主义核心价值观教育，
让免疫细胞重整雄风，
对癌细胞展开攻击。”
这种PD-1类免疫疗法药物，
最大优势就是属于广谱抗癌药，
对多种癌症都能起到良好效果。
比如O药（Opdivo），
对治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、MSI-H型结直肠癌和肝癌都有较好效果。
这也是艾利森、本庶佑能获得诺奖的原因所在。
但免疫疗法也不是万能的。
它也拥有很多局限性。
比如，它副作用也很明显，
可能会引发免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎等病症，
严重时会导致患者死亡。
比如，抑制剂有局限性。
“多数癌细胞并不是主要靠PD1-PDL1/L2信号系统，
来抑制免疫系统的。
如果是别的机制，
那PD-1免疫治疗就会失效。”
拾贰
把癌症变成慢性病
癌症可怕吗？
当然可怕。
但其实，它并没有我们想象中那么可怕——如果你认真了解它。
用李治中教授的一段话结尾吧：
“我们和癌症的战争依然长期而艰苦。
但战争的目标是什么？
不是消灭癌症，
也不是治愈癌症，
而是把癌症变成慢性病。
消灭癌症不现实，
绝大多数癌症是老年病，
是人体自然老化过程中基因突变的产物。
就像我们无法阻止皱纹出现一样，
我们也无法阻止癌症的发生。
我们真正的目标，
是能用副作用小的治疗方法，
把癌症变为慢性病，
在有效延长病人生命的同时，
提高病人生存期的生活质量，
这是我对‘成功战胜癌症’的定义。”
关于癌症的更多详尽内容，请参见微信号：菠萝因子（checkpoint_1），以及李治中著作《癌症·真相：医生也在读》。