2016-08-14 20:45细胞/治疗/肿瘤
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T细胞，借你一双慧眼。PD-L1/PD-1的作用机制及靶向药物
近年来癌症研究领域的热点之一，当属免疫治疗，即通过调动患者自身抵抗力（免疫细胞）来抵御、杀死肿瘤细胞。PD-L1/PD-1抗体则是免疫治疗中一颗冉冉升起的新星。
PD-L1/PD-1抗体属于免疫检查点阻断药物。其作用机理通俗来讲，就是肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞的PD-1结合，“欺骗”T细胞，逃避T细胞的识别，继续在体内横行霸道。而PD-L1/PD-1抗体则可以帮助T细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱，恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤。
先来认识一下PD-1抗体的援助对象——T细胞
T细胞是淋巴细胞的主要组分，具有多种生物学功能，是机体抗感染、抑肿瘤的“卫士”。T细胞在机体内主要参与细胞免疫，通过与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜而直接杀伤靶细胞，并可释放淋巴因子来扩大和增强免疫效应。
T细胞的各种表现，是通过它表面的不同受体接受外界刺激来完成的。这些受体就如控制T细胞活性的开关，当受到不同刺激时，相应的受体产生效应，而这些效应不尽相同：有些可以激活T细胞，使其行使“杀手”职能，产生这些效应的受体叫做兴奋性受体；另一些却是抑制T细胞活性的，使T细胞放松警惕，轻松放行，这些受体叫做抑制性受体。PD-1就属于T细胞的抑制性受体。
PD-1(programmed death 1)，即程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。当PD-1的开关打开，就会启动一系列反应，抑制T细胞活性。而打开PD-1开关的关键因素之一，就是PD-L1（ programmed death ligand 1），即PD-1的配体。
PD-L1/PD-1在外周组织中存在，主要是负性调节炎性反应，以及自身的免疫耐受。如果肿瘤细胞激活PD-1，也会产生抑制信号，从而阻止效应T细胞的增殖，使T细胞不能及时有效的识别危险分子肿瘤细胞，从而使肿瘤细胞逃避免疫细胞的追杀。
那么，肿瘤细胞是怎样伪装而逃避追杀的呢？
狡猾的肿瘤细胞利用了PD-1的启动开关——配体PD-L1。
PD-L1在多种实体瘤中持续表达，如肺癌、肝癌、乳腺癌、鳞状细胞癌以及卵巢癌等。通过PD-L1与T细胞表面PD-1结合，就如同给T细胞使用了障眼法，对肿瘤细胞视而不见，使其逃避了免疫系统的监视及杀伤，继续逍遥法外。
如此看来，肿瘤细胞“施法”的主要工具就是PD-L1/PD-1识别系统。
揭露危险分子的真面目，就要给监督者一双慧眼，助其撕下对方伪善的面具。
幸运的是，PD-L1/PD-1抑制信号呈可逆性，即已经被诱导耐受的T细胞，在阻断PD-L1/PD-1通路后，可被重新激活，从而使针对此通路的免疫治疗具有可行性。
因此使用单克隆抗体，阻断PD-1和PD-L1的相互作用，成为近年来肿瘤免疫治疗的新手段。
截止去年，市面上处于临床开发阶段的PD-1和PD-L1抑制剂共有9种（见下图），其中PD-1抑制剂5种，PD-L1抑制剂4种。
而美国FDA从2014年末至今，依次批准了pembrolizumab（Keytruda）和nivolumab（Opdivo）（均为抗PD-1抗体）用于治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤及头颈部鳞状细胞癌（详情见下表）
FDA对PD-1抑制剂进行审批时的临床实验报告总结如下
根据实验报告可见，阻断PD-L1/PD-1通路可以增强抗肿瘤效应，延长生存期，改善预后。并且PD-L1单抗可与其他肿瘤治疗手段联合使用，如伊匹单抗等，发挥协同作用，有效增强疗效。
具体参数见下列表格
Opdivo治疗晚期黑色素瘤
Opdivo治疗非小细胞肺癌
Opdivo治疗肾细胞癌
Opdivo治疗霍奇金淋巴瘤
Keytruda治疗晚期黑色素瘤
Keytruda治疗非小细胞肺癌
Keytruda治疗头颈部鳞状细胞癌
PD-L1/PD-1通路阻断后，被抑制的效应T细胞功能恢复，有可能引起机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损伤，也会发生肿瘤治疗中常见的不适反应，故应重视此类治疗的安全性和相关的不良反应。
PD-L1/PD-1免疫治疗的严重不良反应，包括免疫介导的副作用、输注反应等，经糖皮质激素或免疫抑制剂治疗可得到缓解，且未明显影响抗肿瘤疗效。但这些不良发应一旦发生，后果严重，比如免疫介导的肺炎，在接受Opdivo治疗的上述所有临床研究中，致死率大约为0.2%（5/2166），这可能与肺部存在大量表达PD-L1的抗原呈递细胞有关。因此一旦发现不适，应及时与医护人员沟通！
上述临床实验中各种严重不良反应发生率见下表。
除了上述严重的不良反应，肿瘤治疗中常见的不良反应，如胸痛、咳嗽、腹痛、脱发、头痛、血尿、发热、乏力、关节痛等，也同样要重视。
癌度有话说：
PD-L1/PD-1的其他抑制剂也在紧锣密鼓的研发阶段。PD-L1抑制剂avelumab (MSB0010718C)目前被用于尝试治疗多种实体瘤，尤其是NSCLC和Merkel细胞癌；MP-DL3280A(RG7446)是抗PD-L1的单克隆抗体，适用于PD-L1阳性的NSCLC患者，在晚期三阴性乳腺癌中也表现出了持久的疗效；PD-L1抑制剂durvalumab(MEDI4736)处于NSCLCⅢ期临床研究阶段，对黑色素瘤的治疗处于Ⅰ期临床研究阶段，也被应用于晚期鳞状细胞癌生物标志物驱动的Lung-MAP试验中；PD-1抑制剂pidilizumab (MDV9300)目前处于Ⅱ期临床研究阶段，拟适应证包括大B细胞淋巴瘤、胶质细胞瘤和多发性骨髓瘤；抗PD-L1的单克隆抗体avelumab（MSB0010718C）目前处于Ⅰ期临床阶段，正在进行的适应证包括乳腺癌、结肠癌、肾癌等；PD-1抑制剂 AMP-514（MEDI0680）和AMP-224目前都处于Ⅰ期临床试验阶段，AMP-514计划进行的临床适应证包括晚期恶性肿瘤，AMP-224的临床适应证主要是晚期肿瘤，包括黑色素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤及不确定的实体肿瘤等。）
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参考文献：
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2、Oncoimmunology. 2013 Apr 1;2(4):e23661.
3、Curr Treat Options Oncol. 2014 Mar;15(1):137-46.
4、Curr Opin Pharmacol. 2015 Aug;23:32-8.
5、FDA：Reference ID: 39325696、FDA：Reference ID: 3968676返回搜狐，查看更多