SARS、MERS、COVID-19 的抗疫之战，西维来司他钠从不曾缺席

从 2003 年的严重急性呼吸综合征（SARS），到 2012 年的中东呼吸综合征（MERS），再到 2019 年末的新型冠状病毒肺炎（COVID-19），21 世纪出现的这三类由冠状病毒引起的传染病疫情，既各具特点，又有相似之处。

三次疫情的致病病毒、传播力和传播途径不同

病毒不同：三种疾病的致病病毒虽然都属于 β 冠状病毒属，但却是该属下三种不同的病毒：SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2。

疾病传播力不同：基本传染数（即传播指数 R0）是病毒可传播性的一个指标，SARS、MERS 和 COVID-19 的 R0 分别为 1.7-1.9、0.7 和 2-2.5^[1]。一般该数值越高，病毒的传染性越强。

传播途径不同：新冠病毒传染性更强且更多的是社区传播，而另两种更多为医院内传播^[1]。

SARS、MERS、COVID-19 肺部损伤相似且均面临进展为 ALI/ARDS 的风险

◆SARS、MERS、COVID-19 均可发生肺部损伤，肺部病理特征相似

三种病毒均主要感染下呼吸道，可引发致命性的肺炎^[2]。COVID-19 与 SARS、MERS 一样，病毒主要靶向于双肺，侵入人体后造成双肺的弥漫性损伤、水肿、透明膜形成，表现以单核巨噬细胞和淋巴细胞渗出为主的炎症细胞浸润和肺泡上皮损伤为主要特征的病毒性肺炎改变^[3]。

◆SARS、MERS、COVID-19 均可发生肺部炎症风暴并继发 ALI/ARDS

肺损伤可诱发急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），目前认为肺内过度、失控的炎性反应是发生 ALI/ARDS 的根本原因^[4]。中性粒细胞及其释放的弹性蛋白酶（NE）则在介导急性肺损伤和加剧炎症反应中起着重要作用^[5]。

NE 具有前炎症因子效应，它可诱导上皮细胞释放 GM-CSF、IL-6、IL-8，进一步激活单核/巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞（PMN）等活性细胞，形成相互作用的细胞因子复杂网络，产生细胞因子的「级联瀑布效应」，放大炎症反应。同时，还可以通过损伤毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，消化和降解细胞外基质以及上皮连接结构，启动和参与 ALI 的发生^[4]。

◆SARS、MERS、COVID-19 均面临 ARDS 发病率和致死率高，治疗难的困境

研究显示，ARDS 与高死亡率相关。ARDS 住院患者的总体死亡率达 40%，重症患者更是高达 46.1%^[6]。在三次新冠疫情中，ARDS 的发生率较高，SARS、MERS 和 COVID-19 的发生率分别为 20%、20%-30% 和 18%-30%^[1]。相较于 COVID-19 和 SARS，MERS 患者发展成 ARDS 的进展极快，从住院到进入 ICU 中位时间为 2 天^[7]。一项纳入 78 例 SARS 患者的回顾性研究显示，37 例患者（47%）出现 ALI，其中发展为 ARDS 有 21 例，死亡的 7 例患者均伴有 ARDS^[8]。COVID-19 相关研究显示，武汉市入院的首批 41 例确诊病例中，约 1/3 的患者发生 ARDS（29%）^[9]。

面对三次疫情中高发的 ARDS，目前的药物治疗仍面临困境。在患者炎症和肺内通气性等症状的治疗上，糖皮质激素、吸入 NO、肺泡表面活性物质等治疗手段因可能会产生副作用或治疗效果有待进一步研究，《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南（2006）》尚不推荐常规应用；对于患者肺水肿症状的处理，是通过补充晶体还是胶体来进行液体恢复也存在争论；仅有初步证据支持在 ALI/ARDS 患者低氧血症难以纠正时，考虑吸入前列腺素 E1（PGE1）治疗^[5]。

不断探索！抗击 SARS、MERS、COVID-19 疫情，西维来司他钠从不曾缺席

◆西维来司他钠在疫情中担当重任

ARDS 治疗面临的诸多困境，也成为探索更有效治疗方法的动力。基于 NE 在 ALI/ARDS 中的关键作用，抑制 NE 活性可以预防和减轻 ALI/ARDS。西维来司他钠作为全球唯一获批适应症为 ALI/ARDS 的药物，其治疗机制正是作为 NE 竞争性抑制剂，选择性地抑制中性粒细胞释放 NE，降低肺血管的通透性^[10]、抑制上皮层粘液分泌^[11]及 IL-1β、IL-6、TNFα 等前炎症细胞因子的产生^[12]，从而防止出现肺部中性粒细胞浸润性炎症和肺出血，预防和改善由中性粒细胞诱发的 ALI/ARDS。

2003 年 SARS 期间，西维来司他钠已进入我国临床研究阶段，针对治疗 SARS 引起的急性肺损伤，成为国家启动快速审批通道后首个进入临床试验的非典治疗药物。MERS 患者中出现 ARDS 的比例高，进展快，这使得治疗 ARDS 的药物成为战胜疫情的关键。COVID-19 疫情期间，西维来司他钠在国内「神速」获批上市，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）正是其获批适应症之一，也因此成为国内目前仅批准的 5 个开展 COVID-19 疫情相关疾病临床试验药物之一。

◆多项研究证实西维来司他钠在 ARDS 治疗中具有重要作用

目前，研究已证实西维来司他钠在体内抑制 NE ,对肺损伤具有保护作用^[13]，同时临床试验也显示，接受西维来司他纳治疗可以缩短 ALI/ARDS 患者的 ICU 时间和呼吸机使用时间^[14]，并降低死亡率^[15]。近期，日本相模原中央医院发现，对两例可能进展为 ARDS 的 COVID-19 患者，抗病毒治疗的同时使用西维来司他钠，持续治疗 14 天，均使其成功脱离呼吸机^[16]。由此，作者认为西维来司他钠对于 COVID-19 的治疗是有效的，且可能会参与后续的治疗。之前也有研究支持这种治疗思路：一位 40 岁感染 H1N1 的女性在医院给予了奥司他韦和西维来司他钠后，PaO₂/FiO₂在入院后第 8 天得到了改善，且在第 11 天出院^[17]。

了解 SARS、MERS、COVID-19 的不同，便于我们提高对冠状病毒的认知，而了解其相似性则为我们应对该类病毒积累更多经验。尽管直到 COVID-19 疫情再次出现 ARDS，治疗策略仍有局限，但可阻断 ARDS 发展的潜力股西维来司他钠的探索从未停止，也从未缺席。

参考文献

[1]Petrosillo N, Viceconte G, Ergonul O, et al. COVID-19, SARS and MERS: are they closely related? [published online ahead of print, 2020 Mar 28].Clin Microbiol Infect. 2020;S1198-743X(20)30171-3.

[2]Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology.Semin Immunopathol. 2017;39(5):529–539.

[3] 王慧君, 杜思昊, 岳霞, 等. 冠状病毒肺炎的病理学特征回顾与展望 [J]. 法医学杂志, 2020, 36(01):E028-E028.

[4] 高冬娜, 张彧. 中性粒细胞弹性蛋白酶致急性肺损伤机制的研究进展 [J]. 中国危重病急救医学,2006,18(8):510-512.

[5] 中华医学会重症医学分会. 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南 (2006)[J]. 中华急诊医学杂志, 2007, 28(4):19-28.

[6]Bellani G, Laffey JG, Pham T, et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA. 2016;315(8):788‐800. doi:10.1001/jama.2016.0291

[7]Azhar EI, Hui DSC, Memish ZA, Drosten C, Zumla A. The Middle East Respiratory Syndrome (MERS). Infect Dis Clin North Am. 2019;33(4):891-905.

[8] 肖正伦, 黎毅敏, 陈荣昌, 等. 78 例传染性非典型肺炎病例临床分析 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2003(06):17-21.

[9]Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[J]. Lancet, 2020,395(10223):497-506.

[10]Takeda Y, Tamaoki J, Yamawaki I, et al. Role of neutrophil elastase in allergen-induced airway microvascular leakage insensitized guinea pigs[J]. Arerugi, 1997,46(6):496-501.

[11]Tai S, Kai H, Kido T, Isohama Y, Takahama K, Miyata T. Effect of human neutrophil elastase on tracheal mucociliary transport in anesthetized quails. Jpn J Pharmacol. 1997;75(4):439‐442. doi:10.1254/jjp.75.439

[12]Haga Y, Ogawa M. Neutrophil elastase inhibitor (ONO-5046.Na) decreases production of proinflammatory cytokines by lipopolysaccharide-stimulated human monocytes[J]. Res Commun Mol Pathol Pharmacol, 1997,98(3):243-248.

[13]Yamazaki T, Ooshima H, Usui A, et al. Protective effects of ONO-5046 Na, a specific neutrophil elastase inhibitor, on postperfusion lung injury[J]. Ann Thorac Surg, 1999,68(6): 2141-2146.

[14]Zeiher B G, Matsuoka S, Kawabata K, et al. Neutrophil elastase and acute lung injury: prospects for sivelestat and other neutrophil elastase inhibitors as therapeutics[J]. Crit Care Med, 2002,30(5 Suppl):S281-S287.

[15]Kido T, Muramatsu K, Yatera K, et al. Efficacy of early sivelestat administration on acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J]. Respirology.

[16]http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_casereport_200312_4.pdf.

[17]Yokoyama T, Tsushima K, Ushiki A, et al. Acute lung injury with alveolar hemorrhage due to a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus.Intern Med. 2010;49(5):427‐430.

图片来源：站酷海洛plus

编辑：杨兹、来昀韵