文献阅读——肿瘤的神经细胞重编程

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标题：Neuronal Activity in Ontogeny and Oncology

摘要：神经系统在许多器官的干细胞生态位调节中起核心作用，从而对发育、稳态和可塑性关键作用。对癌症微环境的神经调控作用也同样强大的作用正在显现。神经元促进大脑、皮肤、前列腺、胰腺和胃的癌症的生长。发育与癌症共同存在的平行机制提示，神经调节肿瘤微环境可能是一个普遍的主题，尽管这种调节的机制细节在许多恶性肿瘤中仍有待发现。我们在此综述了广泛组织中活性神经元对干细胞和癌症微环境的影响，并讨论了神经调控发育和癌症的新原理。

02

标题：Perineural Invasion and Perineural Tumor Spread in Head and Neck Cancer

摘要：神经周围侵犯( PNI ),也称神经的肿瘤性侵犯，是头颈部肿瘤常见的病理发现，与临床预后不良有关。PNI是一种肿瘤细胞浸润的组织学发现，与神经周围肿瘤播散( PNTS )不同，它是沿着从原发肿瘤延伸出的神经的宏观肿瘤累及，其定义更为先进，在影像学上或临床上更为明显。尽管PNI和PNTS的预后意义已得到广泛认可，但其发病机制仍不清楚，缺乏针对神经侵袭的特异性治疗方法。使用放射治疗PNI和PNTS可以改善局部控制，减少颅底毁灭性故障。但是，针对颅神经通路所需划定的最佳体积并没有得到很好的界定，辐射可能会带来与邻近关键结构位置有关的重大毒性风险。在此，我们研究了这些现象的发病机制，分析了辐射在PNI和PNTS中的作用，并根据现有的最佳证据和作者的集体经验，提出了辐射治疗设计指南，以促进对这种不祥的癌症表型的理解和治疗。

03

标题：Nerves in the Tumor Microenvironment: Origin and Effects

摘要：研究报告了神经在肿瘤发生和癌症进展中的重要作用。神经浸润肿瘤微环境从而增强肿瘤生长和转移。神经周侵犯是癌细胞侵入周围神经的过程，为转移和产生肿瘤相关疼痛提供了可供选择的途径。此外，中枢神经和交感神经系统功能紊乱和心理应激诱导的激素网络紊乱可能通过多种机制影响癌症的恶性进展。神经与癌细胞之间的这种互惠相互作用，为肿瘤发生的细胞和分子基础提供了新的见解。此外，他们指出了抗神经源性疗法的潜在效用。本综述描述了神经与癌细胞之间不断演化的串扰，从而揭示了癌症潜在的治疗靶点。

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标题：Tumor-induced neurogenesis and immune evasion as targets of innovative anti-cancer therapies

摘要：正常细胞被癌细胞劫持在一起，形成异质的肿瘤肿块，沉浸在异常的信号通路中，有利于肿瘤的生长和传播。除了一些肿瘤源性因子具有良好的促血管生成作用外，还有一些因子，如BDNF，可以募集外周神经和白细胞。由肿瘤源性神经营养因子和胞外囊泡激活的神经源性开关吸引邻近的外周纤维(自主神经/感觉神经)和神经前体细胞。令人吃惊的是，肿瘤相关神经纤维可以引导癌细胞传播。此外，IL-1β、CCL2、PGE2等趋化因子可吸引天然免疫抑制细胞，包括调节性T细胞( Tregs )、髓系来源抑制细胞( MDSCs )和M2巨噬细胞进入肿瘤微环境。这些白细胞进一步加重具有神经源性作用的异常通讯回路释放因子。此外，癌细胞通过激活PD-L1 / PD1和CD80 / CTLA-4质膜蛋白诱导的免疫抑制机制，直接逃避免疫监视和天然杀伤细胞的抗肿瘤作用。总的来说，神经和免疫细胞，以及成纤维细胞、内皮和骨髓来源的细胞促进肿瘤生长，增强癌细胞的转移特性。受抗血管生成和基于免疫细胞的疗法已被证实但受到限制的力量的启发，临床前研究正致力于抑制肿瘤诱导神经发生的策略。在这里，我们讨论了抗神经发生的潜力，考虑到神经系统和免疫系统之间的相互作用，我们也关注基于抗免疫抑制的疗法。小分子、抗体和免疫细胞正在被认为是治疗药物，旨在阻止癌细胞与神经元和白细胞的通讯，靶向与神经周围浸润转移有关的趋化和神经递质信号通路。

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标题：Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer

实体瘤微环境包括来源于外周神经系统的神经纤维，最近的研究表明，新形成的肾上腺素能神经纤维促进肿瘤的生长，但这些神经的起源及其发生机制尚不清楚。这里，我们通过比较口腔癌小鼠模型中与癌症相关的三叉神经感觉神经元转录组与内源性神经元转录组的差异，一个肾上腺素能分化的标志。我们表明，TP53的丢失通过miRNA miR-34a的丢失导致肿瘤相关感觉神经的肾上腺素转分化。肿瘤生长受到感觉神经失神经支配或肾上腺素能受体的药理学封锁的抑制，而不受预先存在的肾上腺素能神经的化学交感神经切除的影响。对口腔癌样本的回顾性分析发现，p53状态与神经密度相关，进而与临床预后不良相关。癌细胞与神经元之间的这种串扰代表了肿瘤相关神经元重编程为能刺激肿瘤进展的肾上腺素能表型的机制，是抗癌治疗的潜在靶点。