近日，Nature的新子刊Nature Cancer正式启动，发表了创刊号“A roadmap for the next decade in cancer research”。文章邀请了十位顶尖癌症科学家，对近年来癌症领域的关键进展进行了回顾，并对未来十年的癌症研究进行展望。
在创刊号中，百奥智汇创始人、科学顾问、北京大学张泽民教授受邀发表评论。张泽民教授表示，癌症研究将回到细胞水平。
他称，早期的癌症研究曾集中在细胞水平，但在遗传学和生物化学的进步为癌症的生物学研究增添了新力量后，癌症研究的范式逐渐从细胞水平转移到分子水平。尽管我们从以分子和通路为中心的研究中获得了深刻的知识，但在分子水平上对癌症通路的理解和预期的干预方案之间仍然存在巨大的差距。
张泽民教授认为，造成差距的一个可能原因是，我们习惯于将临床肿瘤样本作为一个整体进行研究，努力识别肿瘤中的异常通路和开发针对它们的“杀手锏”。虽然这一想法推动了靶向治疗的发展，但它可能掩盖了一个事实，即不同的生化反应或信号通路发生在不同的细胞中。
张泽民教授表示，肿瘤微环境复杂且多样化，当我们把它看作一个整体时，我们不仅失去了表达异质性的知识，还失去了关于细胞类型、细胞状态和细胞间相互作用的重要信息。因此，我们比以往任何时候都更需要考虑单个细胞水平下的情况。如果肿瘤微环境是所有抗癌治疗的战场，那么全面的调查是赢得战斗的先决条件。
张泽民教授称，单细胞测序技术的最新进展为我们提供了这种方法转变的最强有力的方法，使我们能够重新审视分子和遗传过程，回到细胞水平。研究和瞄准肿瘤微环境任何不同部分的能力，将使我们能够从根本上改变游戏规则，无论是对癌症研究，还是最终对所有疾病的研究。
除了张泽民教授外，René Bernards, Elizabeth Jaffee, Johanna A. Joyce, Scott W. Lowe, Elaine R. Mardis, Sean J. Morrison, Kornelia Polyak, Cynthia L. Sears, Karen H. Vousden等九位科学家亦从他们的角度进行了展望，包括鉴定新的癌症弱点、继续发展精准免疫疗法、理解肿瘤微环境、建立下一代小鼠癌症模型、发展基因组学指导的精准医疗、了解肿瘤发生、应对肿瘤转移、了解肿瘤与微生物组关系、研究肿瘤代谢等。
René Bernards：鉴定新的癌症弱点
荷兰癌症研究所的René Bernards教授表示，对癌症药物（的组合）的耐药性一直是迄今为止控制癌症的最大障碍，但在癌细胞对治疗产生抗药性时，也可能产生新的弱点（vulnerability）。比如BRAF 突变的黑素瘤细胞对BRAF和MEK的选择性抑制剂的抗性伴随着对组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的获得性弱点。因此可以研究此类耐药性细胞的后天弱点，开发针对性的药物。
Elizabeth Jaffee：发展免疫疗法
约翰霍普金斯大学的Elizabeth Jaffee教授表示，免疫疗法已成为癌症治疗的支柱。免疫检查点抑制剂（ICIs）和工程T细胞的进展令人兴奋。FDA对嵌合抗原受体（CAR）T细胞的批准表明，有多种形式的成功的癌症类型特异性免疫疗法可以治疗致命的癌症。未来，精确免疫疗法将具有更好的患者特异性，根据对肿瘤微环境、免疫检查点环境、肿瘤内生物标志物的检测，为患者提供更具针对性的治疗。
Johanna A. Joyce：进一步了解肿瘤微环境
洛桑大学的Johanna A. Joyce教授称，近年来的研究让我们认识到，肿瘤微环境具有难以置信的复杂性和多样性，会因癌症发生的器官不同、遗传驱动因子不同而有很大不同，这提高了靶向治疗的困难程度。此外，肿瘤微环境还是一个“移动的靶标”，不仅在肿瘤进展过程中而且在治疗干预后也会发生变化。因此，需要对肿瘤微环境进行动态分析（例如通过活体成像或连续的组织活检结合“单细胞组学”和复杂的计算分析）。此外，我们还要扩大检测范围，以了解系统性疾病对肿瘤微环境和治疗反应的影响。未来，这些对肿瘤微环境的了解将使更多的患者受益。
Scott W. Lowe：建立下一代小鼠癌症模型
斯隆·凯特琳研究所的Scott W. Lowe教授表示，传统的基因改造小鼠模型对于理解癌症机制具有巨大的价值的作用，但对转化癌症科学的影响较小，同时还有建立速度缓慢、繁琐且成本高昂等问题。转座子介导的转基因技术、CRISPR–Cas9介导的基因编辑技术、诱导型shRNA转基因技术、多等位基因胚胎干细胞或离体工程化的类器官系统等新技术在一定程度上促进了新的小鼠模型的建立。
一种新的体组织工程学的方法可以将易患癌症的病变直接引入组织，准确地模拟人类肿瘤的发生和发展，将癌症建模速度提高一个数量级，并且可以减少动物数量和成本，极大地促进关于肿瘤与宿主相互作用如何影响肿瘤发生的研究。
Elaine R. Mardis：发展基因组学指导的癌症精准医学
俄亥俄州立大学的Elaine R.Mardis教授表示，在过去的20年中，癌症基因组学的研究为我们对于癌症发生和发展提供了高级认知。针对个体癌症驱动因素的先进治疗方法的开发，聚焦于人体自身的免疫系统以靶向并杀死癌细胞，为许多癌症患者的治疗效果带来改善。这些先进的疗法虽然引人注目，但它们仍时常产生抵抗机制，无法持久地应对疾病。因此，我们必须承认，简单的基因突变治疗方程式缺乏预测治疗靶点所需的复杂性。同时，我们必须开始将现实世界的数据和证据以及癌症的高级基因组图谱整合到治疗决策中。最后，我们必须认识到数据共享将促进集体知识并扩大精密医学对所有癌症患者的影响这一事实，找到在全世界肿瘤治疗提供者之间共享这些数据的有效方法。
Sean J. Morrison：了解肿瘤发生
霍华德·休斯医学院的Sean J. Morrison教授表示，导致肿瘤发生原因之一是基因突变，这方面的机制我们已研究得很多。但细胞命运还受表观遗传和代谢状态以及组织环境的影响，这些非遗传机制如何以细胞自主方式和非细胞自主方式影响癌症的发生，我们对此却知之甚少。代谢组学和体内同位素追踪技术的最新进展，将使这一领域成为未来10年内最令人兴奋的癌症生物学领域之一。此外，另一激动人心的机会将是了解诱变对组织体内稳态和癌症发生的影响，以及其如何随着年龄而变化。
Kornelia Polyak：应对转移
达纳-法伯癌症研究所的Kornelia Polyak教授表示，远处转移是导致大多数与癌症相关的死亡的原因。由于这一问题的重要性，科学家们已经进行了很多探索，以寻找转移的驱动因素，预测哪些原发肿瘤将发展以及阻止该过程的方法。由于研究角度的不同，这一领域目前存在许多争议。遗传基因的改变、肿瘤微环境的可遗传表型特征、拓扑多样性的细胞异质性、非细胞自主因子都被发现与转移有关。
Cynthia L. Sears：了解癌症与微生物组关系
约翰·霍普金斯大学的Cynthia L. Sears教授表示，了解微生物组如何影响癌症发生，发展和治疗将是一个机会领域。目前我们已经对一些单微生物驱动的肿瘤（比如乙型和丙型肝炎病毒会引发肝癌、幽门螺杆菌和一小部分的爱泼斯坦-巴尔疱疹病毒会引发胃癌等）有所了解，但对致癌性微生物和群落以及它们可能有助于特定癌症的微环境的机制缺乏了解。
结直肠癌（CRC）领域研究表明，单一的致癌细菌和微生物群落都值得更多研究。随着CRC在全球范围内的兴起以及早发性CRC的出现，需要将微生物组数据更可靠地转化为人类CRC队列（进而扩展为其他癌症队列），以了解某些微生物或群落是否可以提供预防癌症的途径，通过增强早期疾病检测或为改变致癌微生物组提供视野以减少肿瘤的发生和发展。迄今为止，仅测序研究还不足以提供预防CRC的足够准确的结果，需要结合微生物发病机制，基因组学，代谢组学和其他领域的研究结果来创造性地推进CRC和其他癌症的预防。
Karen H.Vousden：癌症代谢
弗朗西斯·克里克研究所的Karen H.Vousden教授表示，尽管基因组学已在我们对癌症的理解和治疗中占据主导地位，但近年来对癌症代谢重要性的重新认识开辟了一些极为激动人心的探索途径。现在我们了解到，代谢转化可以促进恶性发展的所有阶段，并且我们已经确定了突变或过表达的代谢酶中的致癌活性。全身性代谢因子也可以促进癌症的发展。令人着迷的是，肿瘤发生后的代谢重排也可能带来脆弱性。最令人兴奋的前景之一是改变全身新陈代谢或全身营养水平的方法将通过靶向肿瘤本身或引发宿主反应（例如免疫防御）来驱动或增强治疗反应，而不会增加药物引起的毒性。
参考文献：Bernards, R., Jaffee, E., Joyce, J.A. et al. A roadmap for the next decade in cancer research. Nat Cancer 1, 12–17 (2020)