研究阿尔茨海默病最经典的Nature论文涉嫌造假

一篇被引用2300多次的Nature论文，竟然涉嫌造假。论文的通讯作者是一名华裔教授（Karen K. Hsiao Ashe）。 

昨天，Science发表了一篇历时6个月的调查报告，指称美国明尼苏达大学神经学家Sylvain Lesné发表的20多篇论文中可能存在学术不端行为，其中就包括2006年在Nature发表的这篇开创性论文。

这牵涉到本世纪被引用最多的阿尔茨海默病（俗称“老年痴呆”）研究之一。消息一出，便在学术界掀起轩然大波。

诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家Thomas Südhof说：“最直接、最明显的损害是浪费了NIH（美国国立卫生研究院）的资金和该领域的思维，因为人们把这些结果作为自己实验的起点。”

最坏的影响可能是，误导了全世界的阿尔茨海默病研究长达16年。

2021年8月，美国范德堡大学的神经学家兼医生Matthew Schrag意识到，自己可能会陷入学术不端行为的漩涡。他的同事想要他与一位律师联系，该律师正在调查一种治疗阿尔茨海默病的实验性药物——Simufilam。该药物的开发商Cassava Sciences公司声称，它可以改善认知能力，部分原因是修复了一种蛋白质，这种蛋白质可以阻断大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。

众所周知，“淀粉样蛋白假说”是阿尔茨海默病几大发病机制假说之一。该假说认为，脑组织中的Aβ斑块是导致这种毁灭性疾病的主要原因，这种疾病折磨着全球数千万人。许多研究热点多是基于这一假说来开发新的药物。

这名律师向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了一份请愿书，要求暂停Cassava Sciences公司关于Simufilam药物的两项III期临床试验，并认为该药物背后的一些研究可能是“欺诈性”的。 

现年37岁的Schrag，此前已经因为公开批评FDA批准抗Aβ药物Aduhelm而声名狼藉，他自己的研究也反驳了Cassava Sciences公司的一些说法。他担心正在参与Simufilam药物试验的1800多名志愿者会面临副作用的风险，且得不到任何好处。

因此，他运用自己的技术和医学知识储备，对有关药物及其基础科学的公开图像进行了调查。他在数十篇期刊论文中发现了篡改或重复的图像以及可疑的数据。随后，他把所有调查档案都寄给了NIH，该机构已经在这项研究上投入了数千万美元。

2021年12月，Schrag访问了学术打假网站PubPeer，试图调查与Cassava Sciences公司有关的科学家。在PubPeer上搜索“阿尔茨海默病”时，关于The Journal of Neuroscience几篇论文的帖子引起了Schrag的注意。帖子评论称，论文里几个条带似乎是重复的。Schrag利用软件工具证实了这种猜测，并在同一篇论文中发现了其他印迹的类似问题。

其中三篇论文将Schrag从未听说过的Lesné列为第一作者或通讯作者。由此，Lesné进入了Schrag的调查视野。Schrag很快发现，另一篇Lesné的论文也在PubPeer上受到了质疑，于是他将搜索范围扩大到了没有被标记的Lesné论文。

最终，Schrag偶然发现了这篇2006年发表在Nature上的开创性论文，这是许多其他论文的根基。它似乎也包含了多张经过篡改的图像。

他的发现，威胁到本世纪被引用最多的阿尔茨海默病研究之一和无数相关实验。如果Schrag的怀疑是正确的，那么Lesné的研究就是一个精心设计的海市蜃楼。

所谓关键致病物质，多位学者称没找到过

Nature近日添加编辑注释，已开始调查该文所遭受的质疑

Nature这篇开创性论文的第一作者正是Lesné，通讯作者则是他的导师——著名神经科学家、明尼苏达大学华裔教授Karen K. Hsiao Ashe。这项研究为有争议的“淀粉样蛋白假说”提供了有力支撑。

Ashe已经取得了一系列成就。她曾作为加州大学旧金山分校的住院医师，为诺贝尔奖得主Stanley Prusiner在朊病毒方面的开创性工作做出了贡献。

在20世纪90年代中期，Ashe创造了一种转基因小鼠，能够大量产生人类Aβ，这种物质会在动物的大脑中形成斑块。这只老鼠还表现出类似痴呆的症状，它成为了很受欢迎的阿尔茨海默病模型。

在转基因小鼠的大脑中，科研团队发现了一种此前未知的寡聚体，被命名为Aβ*56。该团队分离出Aβ*56，并将其注射到幼鼠体内，发现幼鼠回忆简单的、之前学过的信息的能力下降了。

Ashe在个人网站上吹捧Aβ*56是 “在阿尔茨海默病研究领域，在脑组织中发现的第一种被证明会导致记忆障碍的物质”。Nature的一篇社论称，Aβ*56是阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”。在论文发表后不到2周，Ashe就获得了久负盛名的神经科学波坦金奖。

根据Web of Science数据库的数据，Nature的这篇论文已被约2300多篇学术论文引用，比2006年以来发表的其他4篇阿尔茨海默病基础研究报告都多。从那时起，NIH对“淀粉样蛋白、寡聚物和阿尔茨海默病”研究的支持，从零上升到2021年的2.87亿美元。

Sylvain Lesné和Karen Ashe。图片来源：Science

这项研究不仅帮助Ashe不断升迁，也让Lesné的事业发展得越来越好。2009年，Lesné与NIH资助的实验室一起加入了明尼苏达大学，Aβ*56仍然是主要的研究焦点。

2020年，Lesné成为了明尼苏达大学神经科学研究生项目的领导者。就在Schrag将他的担忧传达给NIH的4个月后，Lesné从该机构获得了令人垂涎的R01资助，支持时间长达5年。NIH负责该项目的官员Austin Yang，同时也是2006年这篇Nature论文的合著者之一，拒绝置评。

在这篇具有里程碑意义的论文发表后的16年里，Lesné和Ashe分别或联合发表了许多关于这项研究的论文。然而，只有少数其他研究小组报告发现了Aβ*56。

Ashe通过电子邮件拒绝了Science的采访，她写道，“我仍然对Aβ*56有信心”，并提到她正在进行的研究Aβ寡聚体结构的工作。“我们已经取得了初步结果。我仍然对这项工作感到兴奋，并相信它有可能解释为什么Aβ疗法仍然有效，尽管最近针对淀粉样斑块的治疗失败了。”

不过，在Science的揭露文章发表之后，Ashe评价说：“我这几十年来一直致力于了解阿尔茨海默病的病因，以便为患者找到更好的治疗方法。但发现一位同事可能通过篡改图像误导了我和科学界，这是毁灭性的。 然而，更加令人痛心的是，一家主要的科学期刊公然歪曲了我工作的含义。”。

但其实在Schrag调查之前，Aβ*56在阿尔茨海默病中发挥作用的零星证据，就已经引起了人们的关注。

长期以来，美国肯塔基大学阿尔茨海默病专家Donna Wilcock一直对声称使用“纯化”的Aβ*56研究持怀疑态度。这种寡聚体是出了名的不稳定，会自发地转化为其他寡聚体类型。她指出，即使经过纯化，样品中也可能存在多种类型，因此很难说任何认知衰退都是由Aβ*56单独造成的。而且，还有个重要前提，就是Aβ*56要真实存在。

事实上，Wilcock和其他人表示，一些实验室已经尝试过，但未能找到Aβ*56，也很少有人发表这些发现。因为期刊通常对负面结果不感兴趣，研究人员可能也不愿意反驳一位著名的研究者。

有意思的是，“淀粉样蛋白假说”的主要倡导者、哈佛大学的Dennis Selkoe至少引用了这篇Nature论文13次。但在2008年的两篇论文中，Selkoe提到他在人类体液或组织中也没有找到Aβ*56。

这些发现似乎说明了问题。Selkoe表示，在科学领域，一旦你发布了你的数据，如果它不容易被重复，便会担忧它是不正确或不真实的。目前，几乎没有明确的证据表明Aβ*56存在。

图像被篡改过，研究可能误导整个领域

Science为期6个月的调查，为Schrag的怀疑提供了强有力的支持，并对Lesné的研究提出了质疑。

Science邀请了著名独立图像分析师和顶尖的阿尔茨海默病研究人员审阅了Schrag的调查档案，其中包括德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经学家George Perry和加州大学旧金山分校博士John Forsayeth。他们同意Schrag的总体结论，对数百张图像提出了质疑，其中包括Lesné以往发表论文中的70多张。

Schrag指出，发表在Nature上的版本显示了切割痕迹。一些条带看起来异常相似。图片来源：Science

分子生物学家、著名的学术打假人Elisabeth Bik说，“这些似乎是作者通过将不同实验的部分图片拼凑在一起来合成的图像。”她还表示，“获得的实验结果可能不是预期的结果，这些数据可能已被更改为更好地符合一个假设。”

细胞生物学家Denis Vivien表示，他曾与Lesné一起，为Nature Neuroscience撰写一篇关于Aβ的论文。在最后的修改过程中，他看到Lesné提供的图像很可疑，于是他要求其他学生来重复这些发现，结果却失败了。他质疑了Lesné，但Lesné否认有不当行为。尽管Vivien缺乏“铁证”，但他还是在发表前撤回了论文，以维护自己的科学诚信，并断绝了与Lesné的所有联系。

Selkoe应Science的要求，查阅了Schrag关于Lesné论文的调查档案，并表示调查结果是可信的。他并没有在每一张可疑的图像中都看到PS痕迹，但他说，“肯定有至少12或15张图像，我认为除了操纵之外没有其他解释”。Selkoe说，那篇Nature论文中一张展示纯化Aβ*56的图像，显示出“非常令人担忧”的篡改痕迹。

5年后，同一张图像再次出现在另一篇不同的论文中，该论文由Lesné和Ashe合著。

总之，Schrag确定了20多篇可疑的Lesné论文，其中10篇与Aβ*56有关。在提交给NIH的报告中，Schrag明确了利害关系：这份档案只是审查公开数据时容易看到的一小部分，这项可疑的工作被引用数千次，因此很有可能误导整个研究领域。

在本年度，NIH在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了约16亿美元，约占阿尔茨海默病总资金的一半。诺贝尔奖得主Thomas Südhof说：“最直接、最明显的损害是浪费了NIH的资金和该领域的思维，因为人们把这些结果作为自己实验的起点。”

更为严重的是，一些专家现在怀疑Lesné的研究误导了16年来阿尔茨海默病的研究。

Schrag向Science分享了NIH的回复，其中指出，被认为可信的投诉将被送往美国卫生与公众服务部下属的科研诚信办公室（ORI）进行审查。然后，该机构可以指示受资助的大学在最终的ORI审查之前进行调查，这一过程可能需要数年时间。NIH对Science表示，他们会严肃对待科研不端行为，但拒绝置评。

目前，Lesné依然没有回应记者的置评请求。明尼苏达大学的一位发言人表示，学校正在审查对Lesné工作的投诉。

Nature的一位发言人表示，该杂志认真对待人们对其论文提出的担忧，但除此之外没有发表任何评论。在Science进行调查的几天后，Nature发表了一份声明，称正在调查Lesné在2006年发表的论文，并建议谨慎对待其结果。

Science主编Holden Thorp说，这些杂志对图像进行了越来越多的审查，“2017年应该是更多关注这一问题的开始，不仅仅是我们，而是整个科学出版行业。”

Selkoe则更担心，在这个质疑和攻击不断增加的时代，Lesné事件可能会进一步削弱公众对科学的信任。但他表示，科学家必须证明他们能够发现并纠正罕见的、明显的不当行为。“我们需要宣布这些案例，并警告全世界。”

参考链接：

https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

https://www.nature.com/articles/nature04533

https://www.alzforum.org/news/community-news/sylvain-lesne-who-found-av56-accused-image-manipulation