【论文阅读】cryoDRGN：使用神经网络从异质性单颗粒数据集中重建3D map

题目

• CryoDRGN: reconstruction of heterogeneous cryo-EM structures using neural networks （使用神经网络从异质性的单颗粒数据集中重建三维密度图。)

作者： Ellen D，Zhong (MIT)

该算法首先在人工智能的会议上发表，后拓展到Nature Methods上面。

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摘要

单颗粒分析方法对于重构刚性大分子结构的有效性，然后指出蛋白质复合物构象和组成的异质性对重建方法带来了挑战。

本文提出了cryoDRGN，利用深度神经网络直接重建三维密度图的连续分布，和绘制单颗粒数据集里每个颗粒的异质性的算法。

实验证明算法可以发现一些异质性、一些新的结构状态，还可以可视化连续运动。

cryoDRGN的可视化工具可以用于可视化数据集的每个粒子的变化分布，生成密度图进行探索性分析，提取粒子子集供其他工具使用，生成轨迹以可视化分子运动。

引言

1. 现有的异质性重建一般是对观察到的结构异质性进行限制性假设。假设异质性是少数独立、离散的状态，在很多方法中被实施为“3D classification”、“heterogeneous refinement”。
   存在的问题：

   • 这些离散的分类方法需要制定用于细化的初始模型，但是由于基础结构状态的数量和性质是先验的，所以容易出错，会经常导致潜在的相关结构被遗漏。
   • 离散的方法不适合于重建经历连续构象变化的结构。

2. 一些更先进的方法试图更紧密地模拟柔性分子的连续性质。

   • RELION：多体细化 multibody refinement，将观察到的异质性看成是一些自定义的可以相互彼此旋转的刚体的加和。
   • cryoSPARC：三维可变分析 3DVA，使用线性子空间模型表示异质性。但是当分子构想变形不能很好地沿basis体插值时，可视化的异质性会包含伪影。
   • 流形嵌入 manifold embedding，沿数据流形对颗粒进行分档，然后再进行基本的三维重构。

本文提出cryoDRGN。首先证明了本文采用的神经网络结构代表可以在高分辨率下对单一的密度图进行建模，然后展示了用于无监督异质性重构的完整框架。

结果

• The cryoDRGN method
  
  

• 神经网络可以表示密度图
  

1. 首先验证了 cryoDRGN 的 volume decoder 可以表示高分辨率的3D密度图。（在同质性数据集上进行了尝试）
2. 然后对不同结构大小的 decoder 进行了实验分析，比较得到的分辨率和训练时间。

• cryoDRGN可以表示离散&连续异质性
  
• cryoDRGN从同质性数据集中还原出了残基异质性
• 可以自动划分组装状态
• 揭示了动态连续运动

方法

讨论

隐空间的解释
结构轨迹的可视化
选择训练超参数的实际考虑
探索新状态
从头的姿态估计

（待整理）

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$$Author:好久不见的Chier$$