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1、计算机辅助药物设计,计算机辅助药物设计的概念,目录,1,计算机辅助药物设计的理论基础,2,结合自由能的计算,3,基于配体/受体的药物计算,4,药物发现集成平台,5,计算机辅助药物设计的概念,计算机辅助药物设计(computer-aided drug design，CADD)是以药物分子的基础，是新药研究的工具。它依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他内源性配体或者天然药物产物的化学特征，设计出合理的药物分子,计算机辅助药物设计根据对象分类,基于受体结构的药物分子设计方法 Recept。

2、or-based drug design 基于配体(小分子)的药物设计方法 Ligand-based drug design 目前设计的机理从结构转变为药效机理的药物设计 (ADME,计算机辅助药物设计的理论基础,受体与配体 受体(离子通道受体；G-蛋白偶联受体；跨膜激酶活性受体；细胞内受体) 药物-受体作用学说 占领学说；速率学说；诱导契合学说；二态模型；钥匙锁学说 药物-受体相互作用力 共价键；非共价键(静电作用；范德华力；疏水作用；氢键；电荷转移作用；螯合作用,理论计算方法,量子力学(薛定谔的方程) 方法：双原子微分重叠法MNDO；定域轨道微扰构型相互作用法PCILO 分子力学 (立场方。

3、法，经典牛顿力学) 构筑力场，力场软件有AMBER;ECEPP;MM4 不能用于计算电子的特性如电子云密度，HOMO 分子动力学 (牛顿力学) 经典算法：模拟退火算法；模特卡罗方法,结合自由能计算,自由能微扰/热力学积分方法 线性相互作用能方法 打分函数,基于配体/受体的药物计算,基于配体的药物计算 基于受体的药物计算,基于配体的药物计算,定量构效方法关系(QSAR) 2D- QSAR 3D- QSAR CoMFA * 4D-QSAR 药效团模型方法 合理药物设计(RDA) Catalyst软件的使用。(商业化,基于受体的药物计算,重新配体设计 de novo ligand design 常用。

4、软件 LUDI;GROW; GRID;GREEN;MCSS(活性位点分析) 分子对接虚拟筛选 docking dock 6.0 * http:/cmp.ucsf.edu/ Autodock http:/www.scripps.edu/e_index.html FlexX Affinity,Dock 具体操作,1 准备受体文件 2 准备配体文件 3 生成负模,准备受体文件,1 准备受体文件 2 准备配体文件 3 生成负模,准备受体文件,1 安装chimera https:/www.cgl.ucsf.edu/cgi-bin/chimera-get.py?file=win32/chimera-1.1。

5、951-win32.exe 2 在chimera打开受体pdb文件,准备受体文件,2 从复合物中选配体并删除,3 使用 dock prep tool 将受体部分参数补全 4 选择加氢算法，将受体部分加氢并优化的坐标和选择氨基酸残基质子化的状态 5 将受体文件存于mol2格式。 在这里仍然继续运行dock prep模块，在存储之前所有选项选上。 6 删除受体文件所有的氢，并将重原子存为pdb文件,准备配体文件,1 chimera打开受体pdb文件 2 选择并删除文件中除了配体之外的所有信息 3 删除两个配体分子中任意一个留下另一个 4 给配体加氢 5 给体系加电荷， A chimera add charge tool，增加。之后存mol2格式。 B 利用ZINC数据库准备配体文件 使用此数据库自制小分子,生成负模,生成靶蛋白的分子表面 有DMS程序实现 生成负模 输出文件rec.sph用于聚类之后的负模 outsph计算一般的信息 选择一簇负模进行分子对接 A选择最大的负模簇 B 选择某一区域的负模簇 C 自主添加负模球 生成栅格 需要对接打分 showbox与grid 分子对接 刚性配体对接 柔性配体对接,Thank you。