2021-11-15

Nature | 乳腺癌DDR1失活可使免疫细胞渗透并杀伤肿瘤

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收录于话题#前沿分子生物学机制

免疫排斥，或者癌细胞附近缺乏免疫细胞，预示着多种癌症患者的预后不良，包括三阴性乳腺癌（TNBC）。现在，研究人员已经确定了一种关键分子——盘状结构域受体1（DDR1），它通过形成细胞外基质（ECM）来防止免疫细胞进入肿瘤并杀死肿瘤内的癌细胞。这些发现可能为某些侵袭性乳腺癌的新疗法铺平道路。

这项工作发表在《Nature》杂志上的一篇题为“Tumour DDR1 Promotes Collagen Fibre Alignment to Instigate Immune Exclusion”的文章中。

“在癌症进展过程中，这种被称为DDR1的分子组织了一种高阶细胞外基质，这种基质就像带刺的铁丝网一样围绕着肿瘤的边界，阻止免疫细胞进入肿瘤。”乔治华盛顿医学与健康科学学院生物化学与分子医学系主席兼教授 Rong Li 博士说，“我们知道DDR1分子在肿瘤周围形成了一个保护性边界，因此我们能够利用临床前模型来证明，当你停用DDR1时，免疫细胞可以渗透肿瘤并杀死肿瘤内的细胞。”

Li及其同事研究了TNBC，这是一种侵袭性癌症，约占所有乳腺癌病例的15%。据疾病控制和预防中心称，这种类型的癌症缺乏靶向癌症治疗中常用的受体，因此难以靶向肿瘤细胞。免疫治疗的目的是在免疫细胞到达肿瘤中心时激活它们，但DDR1（一种具有酪氨酸激酶活性的胶原蛋白受体）通过促进胶原纤维排列，为抗肿瘤免疫细胞设置物理屏障，从而引发免疫排斥。研究人员说，确定潜在的机制可以为寻找这种难以治疗的癌症的新型治疗药物提供新的途径。

研究人员在多个临床前模型中评估了去除DDR1的影响。他们确定，敲除DDR1不仅可以阻止肿瘤生长，还可以保护身体免受未来肿瘤的侵袭。作者写道，肿瘤中DDR1的消融，“促进了T细胞在肿瘤内的渗透，并在TNBC小鼠模型中阻断肿瘤生长。”作者指出，在人类TNBC中，DDR1的表达与肿瘤内抗肿瘤T细胞的丰度呈负相关。

该小组还确定，免疫排斥需要DDR1细胞外结构域，而不是其细胞内激酶结构域。他们说，不受膜束缚的DDR1细胞外结构域足以挽救免疫活性宿主中DDR1基因敲除肿瘤的生长。

结合这些新发现，合作者、德克萨斯治疗学研究所所长兼休斯顿德克萨斯大学健康科学中心教授Zhiqiang An博士开发了一种治疗性DDR1靶向抗体，可以打破这种防御机制，并帮助杀死肿瘤的免疫细胞交叉。

“发现DDR1在抗癌中的重要作用是一项重大进展，可能会改变治疗途径。”研究人员说，“我对研究人员和学术实验室之间的合作感到高兴，对基础研究和转化研究的协同作用感到兴奋，并对从发现到治疗候选药物的快速转化使癌症患者受益而感到鼓舞。”