脂肪细胞——代谢稳态的关键角色
脂肪细胞不仅仅储存脂肪，也在代谢性疾病中发挥作用。通过研究脂肪细胞的功能和相互作用，科研人员可以开发出新的靶向疗法，来治疗肥胖症和糖尿病等相关疾病。
生物体就像电池一样工作，从食物、光或其他来源获取能量并储存起来，当需要时，将能量转化为三磷酸腺苷(ATP)分子（主要的能量载体），每天循环500次，如同可充电电池一样。大家已普遍接受了ATP分子将生物能转移到线粒体——细胞的“动力源”。这些细胞器通过代谢过程，维持细胞和组织的健康。至今许多科研人员研究了维持生命运转的过程，但仍存在许多问题。比如脂肪细胞是否导致代谢疾病，例如肥胖症和糖尿病？
脂肪组织——多任务器官
作为能量库，存储和释放能量只是高度动态的脂肪组织的作用之一。脂肪细胞（成熟的脂肪细胞）也会产生和分泌激素，从而影响能量的摄入。一些脂肪细胞还可以将化学能转化为热能。脂肪细胞不是脂肪组织的唯一组成部分，脂肪组织也由结缔组织和其他细胞组成，例如前脂肪细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和干细胞。这些细胞协同工作，以维持脂肪细胞的完整性和激素平衡。
图2、远远不止“储存脂肪”的细胞：白色脂肪细胞不仅存储脂肪，而且还产生调节能量稳态、食物摄入、组织再生的激素。
图3、具有不同功能的不同细胞：白色、米色和棕色脂肪细胞在脂肪组织中看起来各不相同，反映出它们不同的任务。
不同类型的脂肪组织执行不同的功能。在人体中，存在三种类型的脂肪库，主要存在于皮肤下和腹腔内部：白色、棕色、米色（褐色）脂肪组织。
白色脂肪细胞是相当大的球形细胞，几乎没有线粒体，只有一个脂质滴。它们以甘油三酸酯的形式存储多余的热量，以防能量短缺。白色脂肪细胞组织还具有内分泌功能，释放诸如瘦素、脂联素、脂肪酸、TNF-α（肿瘤坏死因子）等，这些激素调节营养稳态、食物摄入、炎症、心血管活动和组织再生（Medina-Gómez，2016）。
棕色脂肪细胞的主要作用是通过细胞内大量的线粒体将食物中的能量转化为热能，从而建立对体温过低的自然防御能力。直到过去十年，研究人员一直认为棕色脂肪组织仅在婴幼儿中起作用，后来随着年龄的增长，它转变为白色脂肪细胞组织。但是，PET扫描已经发现了锁骨上区域皮肤下，以及成年人的血管和实体器官周围，具有生物活性的棕色脂肪细胞。棕色脂肪细胞小于白色脂肪细胞，包含许多线粒体和几个小脂质滴。
科研人员正在研究米色（褐色）脂肪细胞如何发育，以及它们如何与其他脂肪细胞相互作用。在静止期，它们类似于白色脂肪细胞，但是在冷刺激下，它们具有类似于棕色脂肪细胞的表型以及此类细胞的产热能力。最近也有研究表明，这种脂肪细胞会对促血管生长因子有反应，会伴随着毛细血管网络的扩张而增殖。
即使它们具有特定的特征，不同类型的脂肪组织在功能上也是互补的。他们在微调的合作中共同工作，以维持新陈代谢的平衡。但是，当这种平衡变得不稳定时会发生什么呢？最近的研究表明，当棕色脂肪组织对代谢疾病的保护功能被破坏时，会导致诸如II型糖尿病和脂肪沉积的疾病。同样，过多的白色脂肪组织会增加心脏病和心力衰竭的风险。
肥胖与胰岛素抵抗之间的联系
脂肪组织包含的许多分子参与维持代谢平衡所必需的过程，因而脂肪在代谢疾病发作中起关键作用。如今，肥胖症已成为全球性的健康流行病，与II型糖尿病、心血管疾病等高死亡率疾病有关。近年来，肥胖变得越来越普遍，最新研究表明，到2025年，全球将有18%的男性和21%的女性被归为肥胖，超过3亿人患有与肥胖相关的II型糖尿病。
基于这一令人震惊的预测，研究人员正在努力研究脂肪组织与代谢紊乱间的分子机制。肥胖产生，主要由于能量摄入超过能量消耗，同时还取决于遗传、表观遗传学、环境、生活方式等许多因素的相互作用。这解释了为什么与大多数内分泌疾病不同，研究人员很难解释其潜在的疾病机制。尽管经过数十年的研究和大量投资，仍然缺乏有效的疗法。
在“健康”体重增加的情况下，白色脂肪组织通过改变成熟脂肪细胞的大小，以及募集和分化为多能间充质干细胞来扩张。在“不健康”的肥胖症中，白色脂肪组织功能失调，无法适当扩张以储存多余的能量。脂肪随后沉积在肝脏、肌肉、心脏和其他内脏器官的组织中，从而导致局部发炎。然后，这种所谓的“脂毒性”会诱导胰岛素抵抗，并增加罹患II型糖尿病和心血管疾病的风险。
当脂肪组织迅速扩张时，会导致细胞死亡、缺氧和机械应激。这些信号促进巨噬细胞浸润，导致炎症反应。实际上，在分析肥胖患者的脂肪组织时，研究人员发现多达40%的细胞是巨噬细胞。慢性低度炎症会损害脂肪组织的功能，阻碍脂肪形成，并降低胰岛素敏感性。在参与能量稳态的器官中，免疫系统的激活，在肥胖与胰岛素抵抗之间建立了联系。
棕色和米色（褐色）脂肪细胞：潜在的治疗靶标
除了改善脂肪组织健康，棕色脂肪组织和米色（褐色）脂肪细胞也有望成为肥胖治疗的目标。实际上，棕色脂肪组织是能量稳态和葡萄糖稳态的关键。米色（褐色）脂肪细胞位于白色脂肪细胞之间，可通过外部刺激（例如低温、运动、营养）而被激活。在此“褐变”过程中，米色（褐色）脂肪细胞具有棕色脂肪组织特征，通过产生热量消耗能量。这些刺激还可以诱导白色脂肪细胞转分化为成熟棕色脂肪细胞。包括前列腺素、利钠肽、BMP或血管内皮生长因子（VEGF）在内的激素，调节棕色和米色（褐色）脂肪细胞。这些因素会增加能量消耗，并改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。
新出现的数据支持为葡萄糖和甘油三酸酯创建“代谢库”，通过促进米色（褐色）脂肪细胞的发育来治疗肥胖。另一种治疗方法可能是基于阻断性调节剂，例如TGF-β，它会阻碍肥胖患者的棕色和米色（褐色）脂肪细胞的功能。在某些研究中，TGF-β中和抗体可保护动物免于肥胖和胰岛素抵抗。
前脂肪细胞——帮助研究人员建立体外脂肪细胞模型，以研究代谢性疾病的分子过程
前脂肪细胞（Preadipocytes）为研究代谢性疾病的分子途径并确定新的治疗方式，提供了非常有用的体外细胞模型。前脂肪细胞可以用来研究控制脂肪组织功能和分化的生理和病理机制，还可以用作糖尿病研究或观察间充质干细胞成脂分化的细胞模型。例如，研究人员可以将糖尿病患者的前脂肪细胞与健康供体的前脂肪细胞进行比较，以检测细胞内过程、基因表达、细胞因子释放方面的差异。
通过研究健康脂肪细胞与免疫细胞之间的相互作用，科研人员更深入了解了与肥胖相关的II型糖尿病潜在的慢性炎症过程。在最近的一项研究中，Kongsuphol及其同事在基于微流体的体外模型中将脂肪组织与免疫细胞共培养。由于其可以测量细胞因子并提供有关炎症反应和胰岛素敏感性的数据，因而该模型可用于筛选糖尿病药物。
全球科研人员都在努力了解我们“可充电电池”的复杂性，寻找对抗肥胖的新方法。
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