《静静的顿河》是一本大部头，详细地描述了从沙皇俄国一战时期至苏联时代的新经济时期之前——围绕着主人公格里高利.麦列霍夫一家人的悲惨命运、以及他和情人阿克西妮亚之间的爱情纠葛与战争之间的联系，反映了大时代背景下小人物的苦难与命运的艰难。
全文大致按两条线展开叙述，一条是格里高利的感情线，一条是战争线。这两条线相互交织，难舍难分，无疑给叙述增添了许多复杂的因素。总之，故事主要是这样的，在维申斯克镇的靼鞑村里，有一户叫麦列霍夫的家族，那是一个俄罗斯民族和土耳其民族混血的家族。老父亲叫潘苔来，老母亲叫伊莉妮奇娜，他们有三个孩子：大儿子叫彼得罗，他有一个妻子叫达莉娅，二儿子是男主角格里高利，三女儿叫杜妮亚什卡。麦列霍夫家的邻居是斯捷潘一家，斯捷潘有一个美丽的妻子——阿克西妮亚。
在一次哥萨克的训练营期间，彼得罗和斯捷潘得离开家庭4个月之久，在此期间，格里高利和阿克西妮亚产生了爱情，两人轰轰烈烈地公开的相恋了……他们抵死缠绵，品尝着无尽的欢乐，却也带着对未来的忧虑——斯捷潘会回来的。村里对此事议论纷纷，老潘苔来于是决定给格里高利结一门亲事，他看上了村里的富农米伦家的漂亮姑娘——娜塔莉娅。去他家提亲的时候，娜塔莉娅对格里高利一见钟情，她期待着婚姻的到来。
但是显然，婚姻不一定是幸福的，对于娜塔莉娅来说，婚姻就是逼她早早跨入坟墓的催化剂。因为格里高利嫌弃与她性生活的单调乏味，疯狂地迷恋阿克西妮亚（就连斯捷潘回来之后，两人仍在秘密的幽会；但同时，斯捷潘每天都在折磨阿克西妮亚，和邻居家结成死仇），于是，娜塔莉娅回了娘家之后，自杀了。
那时候格里高利早已经背离家庭，带着阿克西妮亚私奔了。他们到了当地军官利斯特尼茨基家的大庄园去做长工，期间，格里高利收到了来自娜塔莉娅卑微的祈求信：她不要求格里高利和情妇分开，只是想问问她自己应该如何过下去，他会不会给自己一点希望。可是，最后她得到的，只是一张糖纸，上面写着：一个人活下去。
绝望吞噬了这个可怜的女人，自杀让她的脖子上留了一道深深的印痕，她破了相，不美了。但死过一次的人，很难有勇气再死一次，她回到了婆家，开始了看似平静的生活。
静静的顿河滋润了这片肥沃的土地，只是，表面的平静底部，早已暗流涌动。一战爆发了，俄国与德国开战了。最为一名哥萨克，格里高利，是必须去参加战争的。哥萨克是什么呢？这是来自一个很早就潜伏在鞑靼村的一个共产党员施托夫曼给的解释：据说，很久以前，一群农奴逃跑，摆脱了地主，来到了顿河安居，这些人后来为沙皇战斗——他们给自己冠上了一个英勇的称号：“哥萨克”！
伟大的哥萨克，象征着荣誉的哥萨克，沙皇赏块糖吃就摇尾巴的哥萨克，没有文化，却勤劳朴实、扎根在顿河沿岸的农奴的儿子——哥萨克！他们的信仰是沙皇吗？可能有些人是的。但是，他们永远不变的信仰，是踩在他们脚下，那片肥厚的土地。
格里高利去参加战斗了，在战争中，他救了斯捷潘一命，两人关系有所和解。阿克西妮亚却出了事情，她为格里高利生了个女儿。一开始，她认为这孩子不是格里高利的，只要她有一点像斯捷潘的地方，她就恨不得掐死自己的女儿，但最后她发现，孩子越来越像格里高利——一股浓浓的土耳其气质散发出来，她高兴极了！但这个小婴儿，在很小的时候，得了猩红热，在阿克西妮亚还没有反应过来、还没有来得及给她取一个像格里高利一样美丽的名字的时候，孩子死了。阿克西妮亚万念俱灰，就在当晚，她犯下了另一个错误：她和那个对她垂涎已久的军官——叶甫盖尼.利斯特尼茨基滚上了床。
鞑靼村的家里，亲人们收到了一个万念俱灰的消息：格里高利战死疆场！家人们都伤心的快疯了，但转天，好消息传来：他没有死，而且因为救了一个军官而升官做了下士。家人们都以此为荣，在村里很有面子，而后，村里的很多哥萨克也都升了官。但是这个阶段，格里高利受了伤，在医院养病时，他受到了一种新的教育：布尔什维克党的革命运动。他听说，布尔什维克政权是人民的政权，哥萨克这个群体，一直被沙皇所蒙蔽，穷人一直为富人所剥削……他决定加入布尔什维克。
士兵们从前线大溃逃，十月革命爆发了。
格里高利加入红军后，发现了红军滥杀军官的一些状况，他心有抵触。又加上打仗已经打烦了，他不想再打，于是他便回了家。可是，阿克西妮亚已经是一个不忠的女人。他便强装卑贱，将叶甫盖尼亲自约了出来，用鞭子狠狠地抽了他一顿，解了自己的心头之恨。他没有打阿克西妮亚，但他骂她是一条毒蛇。
格里高利回到了妻子身边，娜塔莉娅为他生了两个孩子，一男一女。
苏维埃政权要打过来了，鞑靼村的哥萨克们组成了自卫队，来抵抗红军的进攻。这时候，格里高利和哥哥彼得罗的观念产生了分歧，格里高利心中还是同情革命的。彼得罗成了村里反革命军的首领。但苏维埃政权很快在村里建立起来了，他们到处抓反革命分子，执行枪决。这让村里的人十分恐惧，终于揭竿而起，将苏维埃赶跑，成立了顿河军。
格里高利因为在战场的优异表现成为了顿河军的师长，担当顿河军和叛军合并后，他被降级为连长。他逐渐厌倦战争，讨厌那些俄罗斯的军官们。他发现自己愈发思念阿克西妮亚了，过去的仇怨烟消云散，在生死面前，过往的珍贵的记忆，就都浮现出来了。刚好斯捷潘回了家，他也爱上了自己的妻子，打算和阿克西妮亚好好过日子。但是，阿克西妮亚却只想着格里高利，两人在大嫂子达莉娅的帮助下又偷了情。
故事的结局是悲惨的，红军又一次占领了鞑靼村。潘苔来在流亡时得伤寒死去；娜塔莉娅发现格里高利和阿克西妮亚旧情复燃，就绝望的想把自己的孩子打掉，结果被不良接生婆用钩子刺穿了子宫，痛苦的离世，但是她在死前原谅了自己的丈夫，她有勇气面对死亡了……
伊莉妮奇纳无法阻止自己的女儿和杀死自己儿子的凶手米哈伊尔的结合，她到死也没有再见到格里高利一面；达莉娅得了梅毒，自尽投河而死；而格里高利呢，他虽然在后面参加了红军，但红军方面没人相信他，都提防着他，让他感到痛苦，于是他提前退役了。回来后，他发现自己的妹夫米哈伊尔要逮捕他，于是，他逃跑了，参加了福明组织的匪帮（反对余粮征集制）。过上了四处逃亡的日子。
最后，他逃离了匪帮，想带着自己的爱人阿克西妮亚远走高飞，走到南部，在没人认识他们的地方生活。但是，就当希望来临的时候，枪声响起，杀死了阿克西妮亚……
格里高利过了几个月的野人生活，最后回家的时候，米哈伊尔已经去当兵了。自己的孩子死了一个，家里只剩下了一个男孩——也叫米哈伊尔。故事到这里就结束了，我们无法知道格里高利最后的结局，但是，我们有目共睹的是他对生活的绝望与叹息。他望着夕阳落下，看着这片充满色彩的土地，抚摸着自己孩子的脸——米哈伊尔，家中唯一的希望，他还活着。
也许，《静静的顿河》意味着美丽而平静的家园，在顿河旁的这片土地上，孕育着多少美好的生命，他们都留着俄罗斯人的鲜血。但是，迟早有一天，这片平静会被打破，静静的顿河会染上一抹鲜红，然后失去它的平静。悲欢离合，都随着顿河水随波逐流，唯有格里高利心中的苦痛难以排解。
压迫、苦闷、平凡人的悲惨命运，都在格里高利身上体现。他做什么事情，都无法自己决定。婚姻，他没法决断；战争，他被家庭所束缚，被环境所影响，被世俗所裹挟。就连活下去，都是千难万难。阿克西妮亚的死对他来说是致命的打击，他这一辈子，只享受过一份真正的爱情，这是他抛弃世俗，自身追求而来的。甚至是，他在战场上、在野林里，受再多的苦难，只要她在，他都不会轻言放弃。
可是，连她都死了。生命还有什么意义呢？能留下来缅怀的，不就只剩下这静静的顿河了吗。生活就是那波涛汹涌的河，所有的艰辛向你涌来，哪有那表面的平静呢？作者本人，是对人民充满同情的。正所谓“兴，百姓苦；亡，百姓苦”。不正是这个道理吗？
格里高利只是一个时代的缩影，一个动荡的年代，小人物的挣扎求生。他躲过了这个时期，躲过了那个时期，可最后，政权建立了，仍是要与他清算的。他终究逃不脱“死”的命运。像他这样的人，更是千千万万，有刚上战场就死亡的士兵，有被同胞残忍杀害的革命党……
每个人，各有各的活法，也各有各的死法。农奴的后代哥萨克们，没有文化，但也有对生命的体验和自己独到的见解，就像格里高利和阿克西妮亚的爱情一样，历经艰险，却最终由死亡来见证了坚贞。我想说，这是动人的，尽管他们的经历单拎出来，都是遭人厌恶的。
但是，他们活得真。这种真，让他们在苦难中尽量的避免了遗憾。无论是阿克西妮亚，格里高利，娜塔莉娅还是彼得罗、达莉娅……他们都是活生生的人，是生活在静静的顿河旁的、历经苦难的生命。