橙子牛奶糖
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本周最新文献速递20211031

本周最新文献速递20211031

一、精细解读文献 一

文献题目： An open approach to systematically prioritize causal variants and genes at all published human GWAS trait-associated loci

不想看英文题目： 在所有已发表的人类 GWAS 性状相关位点上系统性优先排序因果变异位点和基因

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

研究意义： 全基因组关联研究 (GWAS) 发现了许多与复杂性状相关的变异位点，但确定因果基因仍是一项重大挑战。本研究提供了一个开放性资源，可在 133,441 个已发表的人类 GWAS 基因座中提供系统的精细定位和基因优先排序结果。

结论：

  • 作者从 GWAS Catalog 和 the UK Biobank 总共收集了 3,621 个 GWAS 数据集，133,441 个表型相关位点；
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  • 133,441 个表型相关位点中，53% 的位点在一种以上的表型间共享；
  • 对 133,441 个表型相关位点构建 95% 置信度数据集， 12,500 (9%) 的 95% 置信度数据集只有一个因果位点，21,279 (16%) 的 95% 置信度数据集有 2-5 个因果位点。因果变异位点数量越少的 95% 置信度数据集，通常频率也越低；
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  • VEP注释结果表明，与拥有多个变异位点的 95% 置信度数据集相比，只有单个变异位点的 95% 置信度数据集，变异位点对转录本的影响更大 (odds ratio (OR) = 8.51, P < 2.2 × 10 -16 , Fisher’s exact test)；
  • 保留 95% 置信度数据集中具有中/高影响的 2,284 个编码变异位点（VEP注释），与之相关的编码基因和表型有 378 和 303 个。其中有几个疾病相关的编码基因已被批准为治疗靶点，以 PHLDA3 上的 rs35383942 位点为例， rs35383942 为乳腺癌相关的位点，PHLDA3是 TP53 的直接靶标；
  • 保留 95% 置信度数据集中具有中/高影响的 2,284 个编码变异位点（VEP注释），与之相关的编码基因和表型有 378 和 303 个。其中有几个疾病相关的编码基因已被批准为药物治疗靶点，以 PHLDA3 上的 rs35383942 位点为例， rs35383942 与乳腺癌相关，而 PHLDA3 被报道为 TP53 的直接靶标，其通过抑制 AKT1 产生抗肿瘤作用；
  • 对 70,364 个基因座与表达相关变异位点(eQTL)、蛋白质水平相关变异位点(pQTL)进行共定位， 发现 49.4% 的基因座没有共定位基因（ H4 >0.8），25.5% 有一个共定位基因，25.2% 超过一个共定位基因；
  • 对 3,621 个 GWAS 数据集进行了跨性状共定位，以识别潜在的受相同分子调控的性状，跨性状共定位揭示 6 号染色体上的一个基因座与哮喘 (6_90220794_T_C) 和克罗恩病 (6_90263440_C_A) 共定位，表明这两种疾病可能在该基因座具有相同的遗传风险；
  • 随后作者将精细定位与功能基因组学特征相结合，开发了“基因座-基因”（ locus to gene，L2G）模型。在该模型中手动纳入 445 个基因作为金标准（GSP），利用多个功能基因组学特征（比如药物靶点-疾病信息、共定位表观遗传标记、报告基因检测等）进行训练，通过预测 445 个基因是否为因果基因评估模型的表现性能。利用 L2G 模型对所有 GWAS 中的因果基因进行优先排序，发现 L2G 模型鉴定的因果基因被大多数文献支持且富集了更多的药物靶点；
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  • 最后，作者将所有的结果整合在 Open Targets Genetics 网站中；

亮点：

  • 开发了 L2G 模型，提高因果基因的检测性能；
  • 开发了 Open Targets Genetics 网站，收录了欧洲和非欧洲的多个 GWAS 数据集以及 92 个组织/细胞类型特定 molQTL 汇总统计数据共定位结果；

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00945-5

公开的资料：

  • Open Targets Genetics：http://genetics.opentargets.org/
  • GWAS 黄金标准基因：github.com/opentargets/genetics-gold-standards
  • 代码：https://github.com/opentargets/genetics-sumstat-data； https://github.com/opentargets/genetics-finemapping；https://github.com/opentargets/genetics-colocalisation；https://github.com/opentargets/genetics-v2d-data；https://github.com/opentargets/genetics-v2g-data；https://github.com/opentargets/genetics-l2g-scoring；https://github.com/opentargets/genetics-gold-standards；https://github.com/opentargets/genetics-variant-annotation

二、精细解读文献 二

文献题目： Validation of lipid-related therapeutic targets for coronary heart disease prevention using human genetics

不想看英文题目： 使用人类遗传学验证预防冠心病的靶点

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

研究意义： 全基因组生物标志物的孟德尔随机化 (MR) 已证实低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增加冠心病（CHD）风险，然而高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 和甘油三酯 (TG)对冠心病的作用仍较为模糊；

结论：

  • 通过全基因组生物标志物 MR 研究，在发现集中发现 LDL-C 和 TG 提高 CHD 的风险（OR CI 分别为 1.39–1.63 和 1.01–1.21），HDL 对 CHD 风险的 OR CI 为 0.90–1.01，在验证集中同样证明 LDL-C 和 TG 可提高 CHD 的风险（OR CI 分别为 1.25-1.31 和 1.14-1.32），然而 HDL 对 CHD 风险的 OR CI 为0.83–0.96，可见在单变量 MR 分析中， HDL 对 CHD 的贡献在不同的研究中是存在差异的；
  • 为了评估三种脂质成分对 CHD 的独立贡献，作者在发现集中进行了多变量 MR 分析 (MVMR)， 发现 LDL-C、HDL-C 和 TG 对 CHD 风险的 OR CI 分别为 (1.44-1.62、0.86-0.95、1.01–1.17）；
  • 随后对药物靶点进行 MR 分析，以确定对 CHD 具有影响的蛋白质。在 P  < 1 × 10−6 的阈值下，发现了 341 个编码药物蛋白的基因，149 个基因与 LDL-C 相关，180 个与 HDL-C 相关，154 个与 TG 相关。在 341 个基因中，141（41%） 的基因只与一种脂质相关，101 个(30%) 的基因与两种脂质相关，100 (29%) 的基因与所有脂质相关；
  • 在 341 个药物靶点中，165 个与 CHD 相关，其中 131 个药物靶点在LDL-C/TG /HDL-C 中保护作用一致；
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  • 药物靶点 MR 分析还发现了 40 个药物靶点被报道与脂质不良反应事件相关、另外五个基因 (PCSK9, PPARG, PPARA, NPC1L1, 和 HMGCR) 参与脂质修饰，其中 NPC1L1, HMGCR 和 PCSK9 可用于 CHD 预防；
  • 为了验证 MR 结果，作者使用了 UKBB 进行验证，验证集发现了 47 个显着的 MR 结果（P值 < 0.05），其中 39/47（83%）与发现集的方向一致；
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  • 为了识别潜在的脂质介导途径，作者进行了多变量药物靶标 MR 分析(MVMR) ，结果发现 12 个药物靶标 (SLC12A3, APOB, APOA1, PVRL2, APOE, APOC1, CELSR2, GPR61, PCSK9, 和 CEACAM16）通过 LDL-C 影响 CHD, LPL 通过 HDL-C 影响 CHD，ALDH1A2 通过 TG 影响 CHD。另外SMARCA4 和 APOA5 通过 LDL-C 和 TG 共同影响 CHD, 而RPL7A 通过 LDL-C 和 HDL-C 共同影响 CHD；
  • 对脂质和 CHD 进行共定位，发现 33 个基因座共定位，其中25 个共定位基因为药物蛋白基因；
  • 为了研究药物靶基因是否在肝脏中特异性表达（肝脏为脂质代谢靶向组织），作者提取了人类蛋白质图谱的 RNAseq 数据，结果发现与其他组织相比，药物靶基因在肝脏中特异性表达；
  • 为了探索药物靶基因对 CHD 潜在的其他影响，作者进行了全表型关联分析（Phenome-wide scan），发现六个药物靶基因（NDUFA13、CILP2、PVRL2、VEGFA、APOC1 和 LPL）与 2 型糖尿病相关、五个(APOC1, PVR, PVRL2, APOE 和 CEACAM16)与阿尔茨海默病相关、四个（SMARCA4、CETP、VEGFA 和 ALDH1A2）与哮喘相关，四个（APOA1、APOC3、APOA4 和 APOA5）与痛风相关；
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亮点： 将 GWAS 结果与药物靶标结合起来是这些年一直呼吁的方向，本文就是很好的一项例子，值得学习；

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-25731-z

公开的资料：

  • LDL-C, HDL-C, Triglycerides [http://lipidgenetics.org/#data-downloads-title]；

  • Coronary Heart Disease [http://www.cardiogramplusc4d.org/data-downloads/]；

  • Rheumatoid arthritis [https://grasp.nhlbi.nih.gov/downloads/ResultsOctober2016/Okada/]

  • Juvenile arthritis [http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/HinksA_23603761_GCST005528/]；

  • Ankylosing spondylitis [https://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/CortesA_23749187_GCST005529/]；

  • Ulcerative colitis [http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/LiuJZ_26192919_GCST003045/]；

  • Psoriasis [http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/TsoiLC_23143594_GCST005527/]；

  • Crohn disease [http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/LiuJZ_26192919]；

  • Stroke [http://www.megastroke.org/index.html]；

  • Asthma [https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(18)30389-8/fulltext]；

  • Multiple sclerosis (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3832895/]；

  • Gout [http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/TinA_31578528_GCST008970/]；

  • Ovarian neoplasms [http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/PhelanCM_28346442_GCST004462/]；

  • Parkinson disease [https://drive.google.com/drive/folders/10bGj6HfAXgl-JslpI9ZJIL_JIgZyktxn]；

  • Alzheimer disease (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30617256]；

  • Type 2 diabetes mellitus [https://www.nature.com/articles/s41588-018-0241-6]；

  • Myocardial infarction [http://www.cardiogramplusc4d.org/data-downloads/]；

  • Heart failure [https://www.nature.com/articles/s41467-019-13690-5]；

  • Atrial fibrillation [https://www.nature.com/articles/s41588-018-0171-3]；

  • Diabetic nephropathies [http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/vanZuydamNR_29703844_GCST005881]；

  • Chronic kidney failure [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6698888/]；

  • Schizophrenia [http://www.med.unc.edu/pgc/files/resultfiles/]；

  • Narcolepsy [http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/FaracoJ_23459209_GCST005522/]；

  • Atopic dermatitis [http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/PaternosterL_26482879_GCST003184]；

  • Biliary liver cirrhosis [http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/CordellHJ_26394269_GCST003129]；

  • 80 ICD10 main diagnoses in UK Biobank released by Neale Lab (1st August 2018, http://www.nealelab.is/uk-biobank/)

  • 代码：https://doi.org/10.5522/04/14555715

三、其他文献推荐

下面的文献也挺精彩的，但由于下不到原文，或博主时间有限，没法精细解读，故列出来供各位参阅；
当然，你们有精彩的文献想让我解读的（前提是一周内刚出炉的文献），可给我发pdf（然而可能种种原因，我不一定有时间解读，不要对我抱太高期待）；

文献题目： Single-cell nuclear architecture across cell types in the mouse brain

不想看英文题目： 小鼠大脑细胞类型的单细胞核结构

杂志和影响因子： Science (IF: 41.845; Q1)

文章链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj1966

文献题目： Exome sequencing and analysis of 454,787 UK Biobank participants

不想看英文题目： 454,787 名英国生物银行参与者的外显子组测序分析

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04103-z

文献题目： Mutational signatures in esophageal squamous cell carcinoma from eight countries with varying incidence

不想看英文题目： 八个不同发病率国家的食管鳞状细胞癌的突变特征

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00928-6

文献题目： Genome-wide association study identifies susceptibility loci for acute myeloid leukemia

不想看英文题目： 全基因组关联分析鉴定急性髓系白血病易感位点

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26551-x

文献题目： Asthma-associated genetic variants induce IL33 differential expression through an enhancer-blocking regulatory region

不想看英文题目： 哮喘相关变异位点通过增强子阻断诱导 IL33 差异表达

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26347-z

四、工具或资源类介绍

文献题目： The National Microbiome Data Collaborative Data Portal: an integrated multi-omics microbiome data resource

不想看英文题目： 集成的多组学微生物组数据库

杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 16.97; Q1)

文章链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab990/6414581

文献题目： BrainBase: a curated knowledgebase for brain diseases

不想看英文题目： BrainBase：脑部疾病数据库

杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 16.97; Q1)

文章链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab987/6414573

文献题目： TcoFBase: a comprehensive database for decoding the regulatory transcription co-factors in human and mouse

不想看英文题目： TcoFBase：人类和小鼠转录辅因子数据库

转录辅因子 (transcription co-factors, TcoFs)，包括转录激酶、表观遗传蛋白和共激活因子等, 连接增强子和启动子，参与转录调控，在基因表达调控中发挥着至关重要的作用。

杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 16.97; Q1)

文章链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab950/6414596

文献题目： EWAS Open Platform: integrated data, knowledge and toolkit for epigenome-wide association study

不想看英文题目： EWAS 开放平台：用于全表观基因组关联分析的集成数据、知识和工具包

杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 16.97; Q1)

文章链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab972/6414594

文献题目： EDCNN: Identification of Genome-Wide RNA-binding Proteins Using Evolutionary Deep Convolutional Neural Network

不想看英文题目： EDCNN：使用卷积神经网络识别全基因组 RNA 结合蛋白

杂志和影响因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)

文章链接：

https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab739

致谢橙子牛奶糖（陈文燕），请用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX

感谢小可爱们多年来的陪伴， 我与你们一起成长~

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    【文章来源微信公众号：每天学编程】01、程序员的特性技术出身的职场人特性很明显，与做市场、业务出身的职场人区别尤其明显。IT行业中常见的一些职场角色：老板、项目经理、产品经理、需求分析师、设计师、开发工程师、运维工程师等。开发工程师具有如下特征：1、逻辑思维清晰、严谨和细腻；但是有时不容易转弯，有些程序员容易较劲、钻牛角尖。2、性格偏内向、不善于沟通、表达和交际；但是在网络聊天工具上，有些显为幽默
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  • 2021-01-06 如鱼饮水2020
    中原焦点团队网络初23期坚持分享第186天，约练第36场，本周4，咨14（20210106）生物钟自然醒，一看有个九点的约练，只有半小时，风一样解决起床、早餐、买菜日常必修课。准点进入约练房间。聊点什么呢，还是聊点自己内心抵触当来访者的话题，想看看两位老师会怎样帮忙梳理，不想当来访者的来访者。诉说自己从小父母宠爱，老公溺宠，不知天高地厚，也不知人情世故，更不知道察言观色，一直活在自己的世界里。被宠
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    有以下场景： 用户下了一个订单，订单内的内容较多，且来自多表，首次下单的时候，内容可能会不全（部分内容不是必须，出现有些表根本就没有没有该订单的值）。在以后更改订单时，有些内容会更改，有些内容会新增。 问题： 如果在sql语句中执行update操作，在没有数据的表中会出错。如果在逻辑代码中先做查询，查询结果有做更新，没有做插入，这样会将代码复杂化。 解决： mysql中提供了一个sql语
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    背景： 前端JavaScript模块化，其实已经不是什么新鲜事了。但是很多的项目还没有真正的使用起来，还处于刀耕火种的野蛮生长阶段。   JavaScript一直缺乏有效的包管理机制，造成了大量的全局变量，大量的方法冲突。我们多么渴望有天能像Java（import），Python (import)，Ruby(require)那样写代码。在没有包管理机制的年代，我们是怎么避免所
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          TNSDL是Nokia内部用于开发电信交换软件的私有语言，是在SDL语言的基础上加以修改而成，TNSDL需翻译成C语言得以编译执行，TNSDL语言中实现了异步并行的特点，当然要完整实现异步并行还需要运行时动态库的支持，异步并行类似于Erlang的process（轻量级进程），TNSDL中则称之为hand，Erlang是基于vm(beam)开发，
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  • 配置管理---svn工具之权限配置 chenyu19891124 SVN
    今天花了大半天的功夫，终于弄懂svn权限配置。下面是今天收获的战绩。 安装完svn后就是在svn中建立版本库，比如我本地的是版本库路径是C:\Repositories\pepos。pepos是我的版本库。在pepos的目录结构 pepos    component    webapps 在conf里面的auth里赋予的权限配置为 [groups]
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  • Linux下使用rsync最快速删除海量文件的方法 dongwei_6688 OS
    1、先安装rsync：yum install rsync 2、建立一个空的文件夹：mkdir /tmp/test 3、用rsync删除目标目录：rsync --delete-before -a -H -v --progress --stats /tmp/test/ log/这样我们要删除的log目录就会被清空了，删除的速度会非常快。rsync实际上用的是替换原理，处理数十万个文件也是秒删。
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    平台: Mac 工具: Vagrant 系统: Centos6.5 实验目的: Redis主从   实现思路 制作一个基于sentos6.5, 已经安装好reids的box, 添加一个脚本配置从机, 然后作为后面主机从机的基础box   制作sentos6.5+redis的box   mkdir vagrant_redis cd vagrant_
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