单克隆抗体药物研发与市场现状

参考链接：FDA approves 100th monoclonal antibody product (nature.com)

1. 单克隆抗体药物的“营销场”

• 默克公司--pembrolizumab： PD1阻断剂，在2019年的利润超过110亿美元，到2025年的利润可能达到240亿美元。
• 百时美施贵宝--nivolumab： PD1阻断剂，在2019年盈利80亿美元，预计很快将超过100亿美元的门槛。
• 艾伯维 的 Adalimumab：TNF阻断剂（全人源单克隆抗体），于2002年获得FDA批准用于改善风湿性疾病，2019年盈利近 200亿美元。
• 强生公司--Infliximab：TNF阻断剂（嵌合性单克隆抗体），比Adalimumab早4年，在2015年的年销售额达到了100亿美元的顶峰，但在2019年的年收入仍超过了50亿美元。

据科特利斯数据库的数据显示，2019年，抗体药占了20种销售最佳治疗药物中的9种。这9种抗体当年的累计收益为750亿美元。不同靶点的抗体药的sales数据如图1-table3，因此可以看到抗体药具有非常强大的商业力量。

1.1 抗体药的优点

（1）研发周期短：药物化学家可能需要多年努力才找到对特定目标具有活性的小分子药物，而抗体的发现可能需要几个月的时间
（2）试验成功率高：根据莱歇特对2005年至2014年进入临床的569种抗体的分析，从临床I期到批准的总体成功率为22%，抗体试验的成功率是小分子药物的两倍

1.2 抗体药研发现状

（1）靶点同质化严重：靶向top10 targets的已批准单抗药已经占据所有批准药物的42%（图1-table1）。来自抗体协会的数据显示，在临床实验中也有大量类似的聚集。目前近870种抗体在临床开发进程中，但其中约36%的抗体作用于10个已验证的新靶点（图1-table2）
（2）癌症相关抗体药热度高：尽管心血管疾病方面PCSK9阻断剂和神经领域CGRP阻断剂也开始被批准，但是用于癌症领域的单抗开发仍然是未来趋势。2014年以前，药物开发者向临床市场投入的癌症和非癌症单克隆抗体数量大致相同（图1-柱形图）。但是在2015-2020年，进入临床的癌症项目是非癌症项目的两倍多（106vs51）。而这一趋势总体由中国药企导致的。

图1. 单克隆抗体药的兴起：表1.FDA已批准抗体药中的top 10 targets；表2. 在研抗体药中的top targets；表3.高收益抗体药排名（根据2019 sales排名）；柱形图：用于“癌症”和“非癌症疾病”治疗的在研抗体药物趋势图

2. 单克隆抗体的发展

2.1 第一款单克隆抗体的诞生

1979年，施洛斯曼和他的合作者鉴定出了三种针对独特的T细胞抗原的单克隆抗体。其中一种被称为OKT3，针对的是一种当时尚未命名的抗原，现在被称为CD3，这是一种在T细胞生物学中起关键作用的细胞表面蛋白复合物。研究人员很快意识到OKT3可以用于消耗T细胞，到1981年，他们开始在临床测试OKT3作为 一种预防移植排斥反应的免疫抑制剂。1986年，OKT3更名为muromonab-CD3（通用名Orthoclone OKT3,1986-2010）——获得了FDA第一个治疗性单克隆抗体的批准，也是唯一一个获批上市的鼠源单抗药物。

由于该药副作用严重，同时受后续上市类似药冲击，导致市场日益萎缩，生产商于2010年对其进行退市处理（市场流通日期截止为2011年07月30日）。

2.2 单克隆抗体的发展阶段

单克隆抗体的发展经历了四个阶段，分别为：鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体。

图2. 各种类型抗体的结构示意图

（1）鼠源性单克隆抗体（-omab，莫单抗）：鼠杂交瘤单克隆抗体主要是将来源于免疫接种过的小鼠的B 细胞与骨髓瘤细胞融合，继而筛选出既能无限增殖又能分泌抗体的鼠杂交融合细胞，进而进行筛选、抗体制备和抗体纯化。
（2）嵌合性单克隆抗体（-ximab，昔单抗）：指用人的恒定区取代小鼠的恒定区，保留鼠单抗的可变区序列，形成一个人-鼠杂合的抗体。其研制程序快，可大幅度降低异源抗体的免疫原性，却几乎保持亲本鼠单抗全部的特异性和亲和力。另外，它还具有人抗体的效应功能，如补体固定、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC，antibody dependent cell-mediated cytotoxicity）等
（3）人源化单克隆抗体（-zumab，珠单抗）：利用现有的无数已详细分析过的小鼠抗体，取其与抗原直接接触的那段抗体片段（互补决定区，CDR）与人的抗体框架嫁接，经亲和力重塑，可维持其特异性和大部分的亲和力，同时几乎去除免疫原性和毒副作用。
（4）全人源单克隆抗体（-umab）：其抗体的可变区和恒定区都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。全人源抗体制备的相关技术主要有：人杂交瘤技术、EBV 转化 B 淋巴细胞技术、噬菌体显示技术（phage display）、转基因小鼠抗体制备技术（transgenic mouse）和单个B细胞抗体制备技术等。

由图1-table3可以看到，鼠源性单克隆抗体和嵌合性单克隆抗体都已经逐渐退出市场，人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体正在被患者广泛消费。

3. 单克隆抗体的结构设计

目前FDA批准的单克隆抗体药物有如下几种结构形式，但是由图3的柱形图可知，经典抗体（图3a）仍然是单克隆抗体药物的主流形式。

图3. 不同结构的单克隆抗体药物批准：左图为100种单克隆抗体的FDA批准时间分布柱形图，不同的颜色表示不同的抗体结构，目前市面上的单抗药仍然以经典抗体为主；抗体结构：part a 经典抗体；part b 抗体-药物偶联物；part c 双特异性抗体；part d 片段抗体：抗原结合片段（Fabs）；单链可变区形式（scFv）；结构域抗体（Nanobody）；其他类型如放射性标记抗体和抗体-免疫毒素未列入图中

3.1 抗体-药物偶联物（ADC抗体）

ADC抗体：大多数情况下，有毒的小分子药物可以通过抗体直接传递到癌细胞。虽然ADC药物被FDA批准的数量越来越多，也十分被科研者和投资者看好，但是ADC抗体的临床实验并不是非常乐观，甚至在小部分临床实验人群中引发其他疾病，后期仍然需要优化药物-抗体的偶联策略以及提高药物的有效荷载。

2000年，FDA批准了首个ADC抗体药，即辉瑞公司靶向CD33的吉妥珠单抗奥佐加霉素，用于急性髓系白血病（AML）治疗。然而2010年，在AML的验证性试验没有发现临床益处的证据后，辉瑞公司曾一度退出了吉妥珠单抗奥唑加霉素的市场。又随后在相同的环境下重新测试ADC抗体药，使用不同的管理时间表，并看到了临床获益。因此2017年，FDA重新批准了此ADC抗体药物。

3.2 双特异性抗体（Bispecific）

抗体特点： “一只手臂”与癌细胞结合，另“一只手臂”招募免疫细胞到需要它们的地方（此类抗体非常适合免疫肿瘤学）

迄今为止，FDA只批准了两种Bispecific药物（局限于血液肿瘤应用）。但是，来自抗体协会的数据显示，目前有85种ADC抗体药在临床试验中，而近160种双特异性和多特异性药物正在临床试验中。因此，双特异性占临床抗体研发产业的近20%。

2014年，FDA批准了安进公司的第一个双特异性单克隆抗体治疗急性淋巴细胞白血病。这就是一个很好的例子：一臂结合CD19捕获恶性B细胞，而另一臂结合CD3招募T细胞，其结果是靶向B细胞消耗。

3.3 片段抗体（Fragment）

片段抗体的分子量小（半衰期较短），与抗原结合的表位少（免疫原性低，效力较差），目前还没有找到一个合适的生态位来给这类抗体发挥small size的优势。
1994年，礼来公司的阿昔单抗（抗血栓药）经FDA批准上市后，很多药物开发人员放弃了这种抗体结构。但是，如果这种片段较小的生物制剂能够提供新的抗体给药途径、更好的稳定性、新的靶点、提高免疫原性或其他好处，它们可能会重新获得医药研发者的青睐。

基因泰克公司的雷尼单抗是2006年批准用于治疗年龄相关性黄斑变性的片段抗体，是唯一一种进入销量前20名的非典型候选药物。但它的成功似乎更多地归功于精明的营销策略，而不是潜在的临床优势。

2019年，FDA批准赛诺菲和Ablynx的纳米抗体药物Cablivi（caplacizumab），联合血浆置换和免疫抑制疗法，用于获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）成人患者的治疗。它的批准标志着结构域抗体首次进入临床市场。