Cancer cell | JUPITER-06将免疫检查点抑制剂作为治疗晚期食管鳞状细胞癌的一线药物
原创 骄阳似我 图灵基因
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：骄阳似我
IF：31.743
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III期JUPITER-6试验显示，与单纯化疗相比，早期未经治疗的晚期食管鳞癌患者使用toripalimab单抗加化疗的无进展生存率和总生存率更高。这为免疫检查点抑制剂是晚期食管鳞癌一线治疗的关键药物提供了确凿证据。
据估计，2018年全球食管癌（EC）新增病例57.2万例，死亡50.9万例，发病率排名第七，死亡率排名第六。EC可分为两个主要的组织学亚型：鳞状细胞癌和腺癌。在世界范围内，食管鳞状细胞癌（ESCC）患者约占所有食管癌患者的87%，包括中国在内的东亚国家也报告了类似的趋势。
根据SEER 2011-2017年的数据，晚期EC患者的预后仍然很差，5年相对生存率为5.2%。此外，与食管腺癌的预后相比，ESCC的预后更差。全身化疗是晚期ESCC患者的标准治疗方法。虽然没有试验显示出额外的生存益处，但双重化疗，如西方国家和日本的5-FU加铂或中国的紫杉烷加铂，已被公认为一线化疗的一种选择，有效率为30%-40%，无进展生存期（PFS）为4-6个月。在一线化疗失败后，紫杉烷或伊里诺替康已被用作二线或后一线化疗，有效率为10%-40%，总生存期为8-10个月。鉴于这一背景，免疫检查点抑制剂（ICIs）已被确定为多种晚期癌症的标准治疗方法，并已在JUPITER-6试验等研究中应用于晚期ESCC的治疗。
近期，在Cancer cell杂志上发表了一篇名为“JUPITER-06 establishes immune checkpoint inhibitors as essential first-line drugs for the treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma”的文章，文章发现与单纯化疗相比，早期未经治疗的晚期食管鳞癌患者toripalimab单抗加化疗的无进展生存率和总生存率更高。这为免疫检查点抑制剂是晚期食管鳞癌一线治疗的关键药物提供了确凿证据。
JUPITER-6试验是一项针对中国未经治疗的晚期食管癌患者的多中心随机III期研究。该研究将toripalimab单抗联合化疗与单纯化疗作为一线治疗进行了比较。toripalimab单抗是一种针对程序性死亡-1（PD-1）的人源化IgG单克隆抗体，可抑制癌细胞的免疫逃逸，从而发挥抗肿瘤活性。表1：与含ICI的晚期ESCC患者一线治疗相关的关键试验。
JUPITER-6试验显示，与单纯化疗相比，toripalimab单抗联合化疗的主要终点有更高的PFS。此外，JUPITER-6试验显示，与单纯化疗相比，toripalimab单抗联合化疗的客观有效率更高。就其安全性而言，在接受toripalimab单抗联合化疗的晚期ESCC患者中，已报告了与免疫相关的不良事件，如皮疹（10.1%）或甲状腺功能减退（5.8%）和瘙痒（4.3%）；然而，与之前报道的含有ICI的晚期ESCC治疗相比，没有发现新的安全信号。图1：治疗人群中的无进展生存率（PFS）。
根据JUPITER-6试验的结果，除了pembrolizumab、nivolumab、ipilimumab、camrelizumab和sintilimab外，toripalimab单抗已成为第六个在作为晚期ESCC一线治疗时显示生存益处的ICI。这些ICIs之间有什么区别吗？当其他ICI，如pembrolizumab（KEYNOTE-590）和nivolumab（CheckMate-648）被用作晚期ESCC的一线治疗时，与单纯化疗相比，含ICI治疗的ESCC患者有更好的OS。图2：治疗人群的总生存率（OS）。
KEYNOTE-590和CheckMate-648试验采用顺铂加氟嘧啶（CF）作为主干化疗，用于评估PD-L1表达的方法在这两个试验和JUPITER-6试验中有所不同。与单纯化疗相比，化疗加ICI的风险比约为0.60–0.70。然而，据报道，在生存益处方面也有类似的趋势，尤其是对于晚期ESCC患者和PD-L1阳性患者。然而，在上述每个试验中，研究人群和主要化疗方案都不同。例如，在中国开发的ICIs主要在中国进行评估，这些药物通常与紫杉醇和顺铂（PC）联合使用，后者是中国常用的主干化疗药物。PC主干化疗的中位生存率似乎更好，但尚未对PC和CF主干化疗进行直接比较。由于中国和其他国家的患者特征和医疗保险制度不同，需要对这些关键方案进行进一步的比较研究。Rational-306试验不仅在中国进行，而且在全球范围内也在进行，其结果将提供必要的数据，以连接来自中国和其他国家的数据。
在所有的实验中，PD-L1阳性的患者通常有更好的生存结果。值得注意的是，在每项试验中，PD-L1阳性和抗体的临界点不同。然而在上述所有关键试验中，对于PD-L1阳性的晚期ESCC患者，化疗加ICI相对于单纯化疗的风险比约为0.55-0.65。因此，在这些试验中，PD-L1阳性的晚期ESCC患者也有类似的生存益处。
JUPITER-6和其他上述关键试验表明，ICIs作为治疗晚期ESCC的关键一线药物的结果是一致的，这引发了新的临床问题。首先，晚期ESCC的最佳一线治疗是什么？toripalimab单抗加化疗和nivolumab加ipilimumab单抗等治疗的生存效益是可比的。如果考虑在临床实践中选择这些治疗方法，NIVROUMAB加Ipimimabb（不含细胞毒性药物）的组合可能更适合于因心功能不全或肾功能不全而出现顺铂不耐受的患者。然而，患有这些功能障碍的体弱患者通常被排除在临床试验之外，因此需要进一步的研究。其次，ICI失败后的最佳治疗方法是什么，例如术后nivolumab或一线ICI加化疗期间的疾病进展？ICI加双重化疗失败后使用的有效药物有限。因此，正在开发克服ICI耐药性的新疗法，例如ICI和VEGF抑制剂的组合，或基于癌症免疫循环的其他靶向药物，这些疗法可能会在全球范围内导致晚期ESCC标准治疗的革命性变化。五项正在进行的临床试验将在不久的将来完成，这些试验将检查晚期ESCC的一线治疗。Tiragolumab单抗是一种抗TIGIT抗体，可能增强PD-L1抗体的效力。在肺癌方面，包括抗TIGIT抗体的联合治疗显示出阳性结果。LEAP-014试验正在评估伦伐替尼联合化疗加ICI的效果。
本文表明toripalimab单抗联合紫杉醇/顺铂作为晚期食管鳞状细胞癌患者一线治疗的有效性和安全性。与单用紫杉醇/顺铂相比，无论PD-L1表达如何，toripalimab单抗加紫杉醇/顺铂均能提高患者的无进展生存率和总生存率。图3：文章总图。
教授介绍：
Shun Yamamoto
Shun Yamamoto于2009年毕业于日本经济大学医学院，并在东京的一家分支医院完成了实习。在那之后，Shun Yamamoto决定成为一名脊柱外科医生，并进入UBC的研究生院进行脊柱研究。之后，Shun Yamamoto从父亲那里得知Thomas Oxland博士，并在Thomas Oxland博士所在实验室进行博士学位的攻读。
Shun Yamamoto博士研究的重点是关于椎旁肌的生物力学特性。更具体地说，在动物模型中研究脊柱后路手术后椎旁肌生物力学特性的变化。Shun Yamamoto使用了一个大鼠手术损伤模型，并获得了新的发现：手术损伤增加了多裂肌纤维束的被动刚度。这些变化在脊柱术后代偿中可能很重要。Shun Yamamoto的研究是独一无二的，因为很少有论文关注术后椎旁肌纤维化。Shun Yamamoto的研究被《脊柱》杂志（Phila Pa 1976）接受，该杂志是治疗脊柱疾病的主要子专业杂志。椎旁肌的生物力学研究是脊柱研究中一个相对较新的领域。Shun Yamamoto认为术后纤维化对于某些并发症很重要，比如邻近节段疾病和近端连接后凸。开展与临床问题密切相关的研究是很重要的，Shun Yamamoto希望以此为基础继续工作。
Shun Yamamoto还认为研究中最有趣的部分是收集数据、分析结果和发现新知识。Shun Yamamoto认为你所经历的一切都对你有用。即使是你觉得无趣或无用的东西，也能在以后帮助你。珍惜你所有的经历。在研究实验室之外，Shun Yamamoto的兴趣和爱好是空手道、冲浪和滑雪。
参考文献：
Yamamoto and Kato, JUPITER-06 establishesimmune checkpoint inhibitors as essential first-line drugs for the treatment ofadvanced esophageal squamous cell carcinoma, Cancer Cell (2022),
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.02.009
Wang et al., Toripalimab plus chemotherapyin treatment-naı¨ve, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06):A multi-center phase 3 trial, Cancer Cell (2022),
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.02.007