2021-09-01

Science | 张峰提出基因治疗输送理念：适应人类细胞的RNA递送系统

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麻省理工学院的研究人员表示，基因疗法和其他分子疗法可能很快就会得到更有效的包装和实施。这些研究人员已经开发了一个系统，称为恰到好处的SEND。SEND代表用于细胞输送的Selective Endogenous eNcapsidation。它利用PEG10，一种在人类细胞中发现的逆转录转座子衍生蛋白。

通常，PEG10分子形成一个病毒样颗粒来保护PEG10 mRNA。然而，麻省理工学院的科学家们已经对PEG10蛋白进行了修饰，以封装其他RNA。更重要的是，它已经成为一个更复杂的分子包装系统的一部分，该系统包含融合素，一种帮助细胞融合在一起的蛋白质。

出于至少两个原因，SEND可能是有利的。首先，它使用人类细胞固有的蛋白质。因此，它可以降低不良免疫反应的风险。其次，它可以通过能够靶向特定细胞类型的工程融合素来增强。这种融合剂可以将治疗药物输送到需要它的细胞，并且仅限于那些细胞，进一步降低副作用的可能性和严重性。

有关SEND的详细信息发表在《Science》杂志上的一篇题为“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”的文章中。文章指出，某些逆转录因子已经在人体细胞中被驯化。特别令人感兴趣的是中和或重新利用衣壳形成元素，如Gag同系物。

文章作者写道：“我们鉴定了几种形成病毒样颗粒的哺乳动物Gag同源物和一种LTR逆转录转座子同源物PEG10，它们优先结合并促进自身mRNA的囊泡分泌。我们发现PEG10的mRNA表达可以通过将感兴趣的基因与Peg10的非翻译区侧翼进行重编程。利用这种可重编程性，我们通过改造小鼠和人类PEG10来包装、分泌和传递特定RNA，从而开发了SEND。”

科学家们使用SEND将CRISPR-Cas9基因编辑系统传递给小鼠和人类细胞，以编辑目标基因。在细胞模型中，新的给药平台工作得如此高效，以至于研究人员受到鼓励，可以开辟一类新的给药方法。

“生物医学界一直在开发强大的分子疗法，但以精确有效的方式将其输送到细胞是一项挑战。SEND有潜力克服这些挑战。”CRISPR的先驱、该研究的资深作者、Broad研究所的核心成员、McGovern研究所的研究员张锋博士说。

“通过混合和匹配SEND系统中的不同组件，”Zhang补充说，“我们相信，它将为开发针对不同疾病的治疗方法提供一个模块化平台。”新发现表明，SEND技术可以补充病毒递送载体和脂质纳米颗粒，从而扩大向细胞提供基因和编辑疗法的工具箱。

接下来，该团队将在动物身上测试SEND，并进一步设计该系统，以将货物运送到各种组织和细胞。他们还将继续探索人体内这些系统的自然多样性，以确定可添加到SEND平台的其他组件。

“我们很高兴继续推进这种方法。”研究人员总结道，“我们认识到，我们可以使用PEG10和最有可能的其他蛋白质，在人体内设计一种传递途径，来包装和传递新的RNA和其他潜在疗法，这是一个非常强大的概念。”