2022-04-12 认识免疫细胞之CD8 + T 细胞亚群及功能

两篇nature的文章过于高屋建瓴，Systemic immunity in cancer. Metabolism of immune cells in cancer. 看完觉得缺少细节，于是找到单独研究一种免疫细胞的综述，先从CD8 + T 细胞亚群开始，文章来自The Roles of CD8+ T Cell Subsets in Antitumor Immunity,
Trends in Cell Biology,2020,IF=20
效应 CD8 + T 细胞通常被认为是产生干扰素- γ（IFN-γ）和颗粒酶（诱导细胞凋亡） 的同质细胞毒性细胞群。然而并非如此， CD8 + T 细胞每个亚群都具有不同的效应功能和细胞毒性潜力。这些被称为 Tc (T cell缩写？)亚群的亚群也已在肿瘤微环境 (TME) 中检测到。
T细胞通常有两类：CD4 +T 细胞（协调整体免疫反应）和 CD8 + T 细胞（直接杀死受损细胞）， CD4 + T 细胞亚群的研究为引文Differentiation of effector CD4 T cell populations.Annu. Rev. Immunol. (2010)
CD8 + T 细胞亚群和功能介绍如下：
迄今为止，已经鉴定了几个 CD8 + Tc 亚群，包括产生 IFN-γ 的传统 Tc1s、产生 白细胞介素 -4(IL-4)的Tc2s 、产生 IL-9 的Tc9s 、产生 IL-17 的Tc17s 和产生 IL-22的Tc22s 。
naïve CD8+ T cells分化成各种不同的 Tc 亚群

image.png

缩写：IFN，干扰素；IL，白细胞介素；TGF，转化生长因子；TNF，肿瘤坏死因子

image.png

有细胞毒性的是Tc1s，Tc2s，Tc22s
Tc1 细胞：典型的细胞毒性 T 细胞
作为典型的细胞毒性 CD8 + T 细胞，高表达穿孔素、颗粒酶 B、IFN-γ 和肿瘤坏死因子 (TNF-α) ，与其他 Tc 谱系相关的细胞因子的低表达（联想到张泽民老师的分类注释 软件的依据）。Tc1s 的诱导由细胞因子 IL-12 介导，该细胞因子通常由抗原呈递细胞 (APC)，包括巨噬细胞和树突状细胞，在暴露于病原体衍生的成熟刺激时产生（？白细胞介素这样用）。除了它们的细胞因子谱不同，Tc1 细胞还可以通过它们在细胞表面上升高的 IL18R 表达与其他 Tc 亚群区分开来。
Tc1 细胞的极化（Polarization）是由几个关键转录因子介导的，包括 STAT)4、T-bet 和EOMES。作为 IL-12 受体的直接下游，STAT4 在上调 T-bet 方面具有早期作用，这共同促进了 IFN-γ 的产生。这个过程得到了 EOMES 的支持，EOMES 已被证明可以与 T-bet 合作以进一步提高 IFN-γ 的产生 。事实上，T-bet 和 EOMES 之间的这种协同作用对于 Tc1 细胞的效应特性至关重要，正如基因敲除研究所证明的那样，这表明在缺乏这两种转录因子的 CD8 + T 细胞中清除病毒感染的能力减弱 。
Tc2 细胞
CD8 + Tc2 细胞以产生 II 型细胞因子（如 IL-4、IL-5 和 IL-13）而闻名，同时减少了 IFN-γ 的产生 。Tc2 细胞还表达高水平的颗粒酶 B，并表现出强大的细胞毒性能力，与 Tc1 细胞的细胞毒性相当 。Tc2 细胞的极化是由细胞因子 IL-4 驱动的，它激活转录因子 STAT6 和 GATA3 以促进 Tc2 谱系所必需基因的表达（？） 。鉴于这些细胞分泌大量 II 型细胞因子，可促进 IgE 的产生和病原细胞（如嗜酸性粒细胞）的募集，Tc2 在介导过敏反应方面具有重要作用，尤其是在呼吸道。
Tc9 细胞
最近被发现的 Tc 亚群之一，特点是产生 IL-9 和相对较少的 IFN-γ 。鉴于围绕 Th9 细胞是不是不同于 Th2 细胞存在争议 ，类似的对于Tc9不确定其是否不同于 Tc2 细胞。然而，Tc9 细胞的极化条件是确定的，由细胞因子 IL-4 和 TGF-β 的联合作用（两者由转录因子 STAT6 和干扰素调节因子 4 (IRF4) 介导的） 。与 Tc1 和 Tc2 细胞不同，Tc9 细胞表现出较差的细胞毒性功能，部分原因是它们产生的颗粒酶 B 有限。Tc9 细胞的生物学特性目前尚不清楚。

Tc17 细胞
高产生 IL-17A、IL-17F 和 IL-22 低表达 IFN-γ 。IL-6 和 TGF-β 的组合驱动 Tc17 细胞的分化，与 Tc9 细胞相似，Tc17s 也表达低水平的颗粒酶 B 并且具有较差的溶细胞功能 。Tc17 细胞的生物学相关性比许多其他较新的亚群更明确，这些细胞已在稳态条件下的人体皮肤组织以及肿瘤微环境 (TME) 中检测到 ，并被认为可抵御某些真菌病原体。此外，Tc17 细胞的有害作用已在自身免疫性疾病（包括多发性硬化症）的背景下被发现。除了作为效应细胞外，有证据表明 Tc17 还可以分化为长寿命记忆 T 细胞。（记忆 CD8 + T 细胞作为抗原特异性 T 细胞的长期储存库，准备在再次遇到抗原时迅速作出反应。这种反应的一部分包括产生大量的 IFN-γ ，表明许多记忆 CD8 + T 细胞来自 Tc1 。然而，记忆单元是否源自其他 Tc 子集尚不清楚。有一些证据表明，Tc17 细胞可以分化成可以持续一年以上的长寿群体，这些记忆 Tc17 细胞在重新暴露于抗原后会经历快速的增殖和 产生IL-17 ，并介导对真菌攻击的保护）
Tc22 细胞
Tc22 细胞是 CD8 + T 细胞的一个子集，主要产生 IL-22，而几乎不产生其他谱系定义细胞因子，包括 IL-17。功能尚不明确。

TME 中的 Tc 亚群
文献中描述的最常见的是经典的 IFNγ + Tc1 细胞，从肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)中分离得到。在 TME 中，IFN-γ 与激活信号协同上调 APC 上的 MHC-I（组织相容性符合体，其编码的产物(主要组织相容性抗原)与特异性免疫应答的发生密切相关。MHC可分为三类基因群。I类基因产生MHC-I类分子），从而增强抗原呈递以及肿瘤和引流区淋巴结（draining lymph node）中naïve CD8+ T cells的激活 。此外，IFN-γ 还可以帮助重新编程 TME 中的抑制性细胞，例如调节性 T 细胞 (Tregs)，以解除肿瘤用来逃避杀伤的武器之一 。此外，IFN-γ 还直接作用于肿瘤细胞以上调 MHC-I，从而增加它们对 CD8 + T 细胞依赖性细胞毒性的敏感性。