Meriem El Karoui 1 *，Monica Hoyos-Flight 2和Liz Fletcher 1
1英国爱丁堡爱丁堡大学生物科学学院，SynthSys合成和系统生物学中心
2英国爱丁堡大学爱丁堡大学社会政治学院Innogen研究所
致力于合成生物学及其应用的领先研究人员于2018年5月在爱丁堡大学聚会，讨论该领域的最新挑战和机遇。除了合成生物学的潜在社会经济利益外，他们还研究了这些技术的发展所带来的道德和安全风险。来自行业，学术界和非营利组织的演讲者介绍了他们对该领域的未来的愿景，并为资助和监管机构提供了指导，以确保负责任地开展合成生物学研究并充分发挥其潜力。本报告旨在总结讨论中提出的集体意见和建议。会议是根据《查塔姆议院规则》（即 只能举行私人邀请的会议，可以自由使用但不能发表评论）以促进公开讨论；因此，报告中包含的调查结果和报价不属于个人。会议的目的是确定研究重点和瓶颈。它还提供了机会来讨论如何最好地管理风险并赢得公众对该新兴技术和破坏性技术的认可。
介绍
合成生物学为工程新的生物系统或为有用的目的重新设计现有的生物系统提供了创新的方法（参见图1）。它被描述为所谓的生物经济的核心技术，能够为全球医疗，农业，制造业和环境挑战提供新的解决方案（Cameron等，2014；Bueso和Tangney，2017；法语， 2019）。然而，尽管成功地生产了一些高价值的化学药品和药物，但人们仍认为合成生物学仍未兑现其诺言。
图1
图1。合成生物学正在发展成为一个生物设计平台，在该平台上可以应用“设计-构建-测试-迭代（或部署）”来可预测地创建能够产生各种新颖分子，材料甚至细胞的细胞或生物。多个应用程序。
此外，政府也担心合成生物学扩大了关注的病原体库，这增加了开发检测，鉴定和监测系统以及主动建立应对化学和生物威胁的对策的需求（Wang和Zhang，2019）。来自各个政府组织的代表参加本次会议证明了他们致力于与合成生物学界保持积极对话的承诺。通过这种方式，他们旨在跟上不断变化的威胁的性质，并向政府提供有关科学技术投资以及引入或修改监管程序的最佳建议。
DNA测序和合成的成本已大大降低（Carlson，2014；Kosuri和Church，2014），而且我们比以往任何时候都可以获得更多的遗传信息和更强大的基因工程能力。基础设施的关键投资正在取得成果，如下所述，合成生物学正日益成为解决我们目前和未来许多医学，食品和能源生产，修复，制造和国家安全需求的解决方案，至少是其中的一部分。那么合成生物学的潜力是什么，实现这一目标仍面临哪些挑战？
合成生物学的进展：研究现状
小分子：按需生产成为现实
尽管生物学上缺乏可预测性，并且当前的技术限制限制了数据收集和分析，但是我们现在可以使用合成生物学方法按需生产小分子。
也许最令人印象深刻的例子来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的铸造所。当美国国防部高级研究计划局（DARPA）将MIT-Broad Institute Foundry的设计能力用于测试时，其研究人员能够在90天内将十分之六的目标分子传递给美国国防部。这种“压力测试”证实了合成生物学迅速解决关键化合物短缺的潜力（Casini等，2018）。
的确，许多实验室现在可以设计和构建相对复杂的基因网络，该网络能够在一系列宿主细胞中产生各种各样的“设计者”分子。但是，这通常是一个反复反复的反复试验过程。
迄今为止，医学上很少有小分子是通过合成生物学方法生产的。对微生物进行工程改造以执行自然界不希望的过程仍然非常困难。这是可以预料的：从进化的角度来看，微生物的性能“足够好”。微生物的发展是为了解决自然环境而不是工业发酵罐和生物反应器的特定需求和挑战。从一个系统到另一个系统的基因转移听起来很容易，但实际上却是艰苦的工作，很少能产生足够的回报（即提高产量）来证明所投资的合理性。自动化和人工智能的应用（例如，在设计和构建质粒中）可能有助于减少时间和成本，并提高投资回报率（Zhang等人，2018年））。
“扩大规模是针对特定产品的–我们在生产过程中需要更多的合成生物学”
工厂提供替代生产平台。采矿植物基因组的改进和有效瞬时表达系统的开发使烟草植物中的疫苗能够在短短几周内大规模生产（Dirisala等，2017 ; Emmanuel等，2018）。将合成生物材料生产用于植物叶绿体也显示出了希望（Boehm和Bock，2019）。
可以利用植物叶绿体中产生的光合作用降低能力来进行光驱动的生物活性分子（例如杜林）的合成，从而保护植物免受昆虫侵害（Gnanasekaran等，2016）。
但是，所有这些平台的基础是我们对自然如何运作的理解的知识鸿沟。如果平台本身不完善，则很难将常规工程中使用的设计/构建/测试/学习周期应用于合成生物材料的生产，无论生产平台（酵母，细菌，植物或人类细胞）如何。 （Sauro et al。，2006）。
我们现在需要的是能够测量和表征输出的仪器，借助机器人技术和自动化技术的进步，以及应用机器学习方法来分析生成的数据。这将有助于我们生成更强大的生物系统模型，因此我们可以改善实验设计，以适应未来的工程策略。
“我们可以'建造'。当我们想从迭代设计过程中学习时，“测试”就是挑战。”
医疗保健：重塑医学
合成生物学正在推动生物医学的重大进步，这将导致医疗保健领域的变革性进步。患者已经从所谓的CAR（嵌合抗原受体）技术中受益，该技术可对患者的免疫细胞（T细胞）进行工程改造以识别和攻击癌细胞（June等，2018）。
基因工程病毒被用于纠正遗传性疾病患者的缺陷基因，例如严重的综合免疫缺陷症（SCID）或表皮松解性大疱性疾病（Dunbar等，2018）。
将患者的体细胞重编程为诱导性多能干细胞的能力，加深了我们对他们疾病的了解，减少了研究中对动物的使用，并为个性化药物和细胞疗法的开发铺平了道路。至少原则上，我们可以改造患者自己的细胞，使其增殖，分化为不同的细胞类型，甚至自我组装为新的组织甚至器官，以修复因疾病或损伤而受损的细胞（Davies和Cachat，2016年；Satoshi等人等，2018）。
能够向靶组织传递大量遗传负荷的新载体的研究正在帮助生产出更有效的治疗方法和疫苗，这些药物和疫苗的副作用更少，耐药风险也更低。此外，例如优化抗体或疫苗的生产，以使其处于可食用的形式（例如，基于植物的形式），可以大大降低成本并提高流行中疫苗生产的速度。
“我们拥有工具，但需要创造力来制造没有合成生物学就无法制造的东西”
在接下来的几年中，对猪进行基因工程改造使其具有抗病毒能力并具有类似于人的免疫特性，这将使异种移植成为临床现实（Burkard等人，2018）。工程微生物组有望导致合成益生菌的发展（Dou和Bennett，2018）。
合成生物学计划被称为人类基因组计划（HGP-write），它的目光更高，召集科学家建立整个人类染色体（Boeke等，2016）。人们对创建“综合人类”的道德观念以及该项目的科学和商业价值提出了担忧。最近，由HGP编写的支持者提出了一个更集中的项目，以构建抗病毒染色体，对人类基因组进行至少40万次改变，以去除病毒劫持细胞并复制的DNA序列（Dolgin，2018年）。
合成生物学为医学提供的众多令人兴奋的机会之一是，可以检测疾病状态并产生适当治疗反应的睾丸细胞系的生产（Teixeira和Fussenegger，2019年）。要实现这一目标，需要克服几个障碍：首先，扩大可以被细胞“传感器”识别为输入的分子的范围；其次，为了更好地了解在时空上调节基因表达的遗传控制因子，以便我们设计出更好的激活系统。
“目前我们需要吃药，因为我们不能吞咽化学试剂盒”
代谢组学正在阐明许多疾病生物标志物。由于一些生物标志物在看似无关的疾病之间共享，因此准确的诊断将需要检测多个标志物以提供更独特的“疾病指纹”。在全细胞和无细胞系统中开展工作，以开发多种疾病特异性生物标记物的传感器，可以帮助疾病的早期发现和预后监测。
为了扩大生物可检测分子的范围，可以设计将当前无法检测的目标分子（例如，马尿酸，前列腺癌生物标记物）转化为已经存在传感器（在这种情况下为苯甲酸）的分子的代谢途径（Libis等人，2016）。
Cybergenetics是一个新兴领域，正在开发实验工具，以实时在基因水平上对细胞过程进行计算机控制。可以通过将活细胞与数字计算机对接来实现遗传控制，该数字计算机使用光（光遗传学）或化学药品打开或关闭嵌入式“遗传开关”（Gabriele等人，2018；Maysam等人，2019）。这样的系统可以通过监视身体的状态并在检测到失调时触发适当的反应来帮助维持细胞的动态平衡。例如，当无线诊断工具检测到血糖水平升高时，它们可能触发胰岛素释放（Ye等人，2011）。
先进材料：大自然的启发，合成生物学的改进
合成生物学为创造反应灵敏的多功能材料提供了机会（Le Feuvre and Scrutton，2018）。生命系统中的生物化学成分与无机成分的整合可以产生能够感知环境（或内部信号）并改变其特性的新材料。这些特征对于改善防护服或建筑材料特别有用。
使用微生物生产复合材料时的一个问题是调节这些材料的组装以实现特定的所需特性。通过了解微生物之间的通讯方式，可以使它们更好地协同工作，并将其与其他生产系统结合在一起，从而可以针对特定功能定制材料的属性。
有趣的是，除了修饰或改善现有的基于蛋白质的材料外，替代方法还包括使用计算技术来设计完全新颖的蛋白质，这些蛋白质会自组装成预期的形状（Ljubetič等人，2017年）。这种“可编程”蛋白质不仅为材料科学而且为医学和化学领域提供了更多的合成生物学机会。
“工具在那里，我们只是不知道我们要制造什么”
应对挑战
无论涉及哪个研究领域，社区都面临一些共同的挑战。
尽心尽力的设计
人们一致认为，尽管在实验室中使用合成工程细胞生产小分子变得越来越容易，但这些过程通常不能很好地转化为大规模生产。可伸缩性需要通过包括例如降低分子对生产宿主或“底盘”的毒性的特征和/或通过引入有利于其提取的修饰的方式纳入初始设计过程。仔细考虑正确的底盘也可以大大提高产量并显着降低生产成本。
“大自然已经开发出自己的方法来浓缩和增溶化学物质……我们没有从中学到东西”
扩展主机曲目
目前用于生产合成生物材料的微生物数量仅是自然界总生物多样性的一小部分。只有十种微生物被“驯化”用于工业用途。为了确定最合适的底盘，值得转向自然界，以鉴定具有适合特定类型化学反应的独特代谢网络的物种。例如，土壤细菌恶臭假单胞菌（Pseudomonas putida）已适应恶劣的环境条件，非常适合进行氧化还原密集型反应（Pablo and de Lorenzo，2018）。植物界中还存在着尚未发现的具有新颖和有益特性的天然产物的宝库。此外，如上所述，植物自然是优秀的生产宿主，现在可以“即插即用”植物途径的组合来产生新的分子（Sainsbury和Lomonossoff，2014；Evangelos和O'connor，2016）。
开发通用生产系统
为了避免不同主机架对合成基因电路的影响，研究人员将从通用的合成表达系统中受益，该系统可以测试新的构建体。这将有助于确定最佳的生产平台，并减少对特定生物技术的需求。将该技术与CRISPR / Cas9等DNA编辑技术相结合，将使宿主生产平台的建立和复杂生物合成产物的产生更加容易和快捷。这种表达可以是无细胞形式，其中必需的细胞机器在体外被重建并用作制造平台（Villarreal and Tan，2017 ; Koch et al。，2018）。
“我们需要减少内生电路上合成网络的负担”
转向无细胞环境
与半导体连接的无单元环境为灵活且可控的生产系统提供了强大的途径。
例如，由半导体材料或量子点制成的纳米颗粒可用于在无细胞环境中以最少的一组成分增强酶的活性。多步酶促途径可以束缚在纳米颗粒表面，并且通过避免细胞中发生的扩散效应，反应速率可以提高100倍（Wang等，2017）。这种方法可用于获取非天然物质，并规避细胞毒性的潜在问题（以及转基因细胞的调控问题）。
对包含固定化基因和细胞裂解物的硅芯片的研究可以详细检查时空上的基因表达。当发生DNA驱动的反应的隔室连接在一起时，物质流入并在隔室之间扩散，可以重建类似于细胞中观察到的振荡蛋白质表达模式和蛋白质梯度（Karzbrun et al。，2014）。 。这些“人工细胞”中的基因表达可以通过防止核糖体组装蛋白质的电极来控制。通过标准化输出，此策略可改善工程遗传回路的可预测性。
系统建模，标准和计量
无论要探索的系统是什么，如果要有把握地设计和实施遗传回路的可预测修改，都需要一个可靠的生物系统模型。为了创建这样的模型，在不同条件下测量细胞行为的多个参数而产生的大量数据是必不可少的（Fletcher等人，2016）。
人们非常期望高通量数据测量和收集系统的改进将产生所需的大数据集。可以使用人工智能或机器学习方法进行分析，以优化合成生物产品的设计并摆脱效率低下的试验和错误过程（Decoene等人，2018）。
最后，就设计，组装，数据传输，数据测量和法规规则以及所使用的语言达成协议，将有助于改善推动该领域前进的跨学科和国际合作。对于具有如此多样的兴趣和观点且数据共享，管理和质量控制不常见的社区而言，这是一个挑战。
但是，如果没有某种形式的商定标准，合成生物学的许多产品和过程将无法很好地转化为依赖可重现过程的工业环境，并且无法遵守严格的法规要求。
通常，学术研究人员受到了解自然的复杂性（并将其工作发表在影响力大的期刊上）的驱动。标准化和扩大生产规模很重要，但是与发现新产品相比，它在学术上的吸引力不大。获得资金，建立行业伙伴关系和获得学术认可是开展此类研究的潜在诱因示例。
“标准限制了灵活性，但实现了互操作性”
解决风险
合成生物学是双重用途技术的一个例子：它有望带来许多有益的应用，但也会造成伤害。这导致人们担心它可能有意或无意地伤害人类或破坏环境。例如，我们对病毒进行改造以使其更有效的能力和针对毁灭性遗传性疾病的基因治疗的特定方法具有巨大价值；但是，工程病毒也可能导致意图伤害的人制造出更加致命的病原体。
“合成生物学应被视为早期发展和技术的延伸”
有人会认为合成生物学存在生存风险，必须格外小心。但是，数十年来许多新技术的进步也遇到了类似的问题。这种风险的不确定性和可能性很小，可能会阻碍有用技术的发展。科学家，他们的研究机构和资助机构应该（并且确实已经）考虑是否可能滥用所计划的研究。应采取措施并明确传达减少误用可能性及其后果的措施。合成生物学界需要通过进行视野扫描练习以及与监管机构和媒体进行公开对话来意识到并应对这些挑战。
“避免风险–应对风险”
对风险以及如何控制风险持更加开放的态度，这为将讨论转向合成生物学的好处提供了机会，以解决全球迫切的需求，例如生物燃料的生产，食品安全和更有效的药物，并有可能提高公众的接受度。
“问题不应该是“合成生物学的下一个大问题”，而应该是“最大的未满足需求在哪里”。
尽管各个国家都在努力建立合成生物学研究路线图，但在整个领域就共同标准（和红线）达成更广泛的国际协议可能会有助于建立信任，并将最好的竞争前研究推进有用的应用。
与会者强调了培训负责任的研究行为和道德的重要性。考虑到学生将来扮演科学大使和影响者的角色，他们的培训不仅应传达技能和知识，而且还应传达对合成生物学双重用途的前景和潜力的认识和批判性思考。所有研究人员都必须保持警惕，无论建立一个成功的研究实验室所承受的压力和分心如何；他们可能没有专门的培训来识别滥用风险，但是他们是最有能力对风险进行知情监督的人员。
当前具有潜在双重用途的合成生物学研究的一个例子是基因驱动技术，该技术可用于在整个人群中传播特定的一组基因。使用基因驱动技术的好处包括消除携带疾病的昆虫种群和消除入侵的有害生物物种，但它引起了人们对减少或消除种群的意外生态影响的担忧（Callaway，2018 ; Collins，2018）。
类似的释放问题也围绕着利用病原体靶向体内特定组织或环境中特定化学物质的能力的研究，这可以极大地帮助人们进行靶向治疗或清理污染部位。迄今为止，尚不可能大规模用于环境生物修复干预措施。
“我们需要注意研发规模扩大与沟通之间的差距……。一个坏博客可以杀死一种商业产品”
人们一致认为，对该社区进行监管的需求仍然很重要。监管需要跟上新兴技术的步伐，并应关注产品而不是产品的生产过程（Tait等，2017）。不合适的监管框架（以及不利的公众认知）可能会阻止私营部门对合成生物学的投资。
研究人员，资助者，公司，政府与公众之间的开放，平衡的双向沟通至关重要。消费者和活动家可能对合成化学物质（例如，香精或香料）与使用基因改造细菌的化学物质之间的区别不感兴趣，但他们可能会本能地不信任后者。
结论与建议
在这次为期两天的会议上进行的简短演讲表明，合成生物学正处于许多重大突破的风口浪尖，也许应该重新定义合成生物学中“成功”的含义。
有许多障碍需要克服，但合成生物学为解决许多全球性挑战（改善医疗保健，限制环境破坏以及创建各种更具可持续性的过程）提供解决方案的潜力很大。
与会者建议，作为一个社区，他们应支持以下措施，以帮助合成生物学超越概念验证阶段，并确保将潜在风险降至最低，并可以优化与公众的对话。
•对更好的大数据管理和处理（人工智能和机器学习）系统，以及对生物系统建模，底盘开发和基因组挖掘的基础研究进行的越来越多的投资。
•支持标准化举措；尽管可以说在学术上没有吸引力，但社区需要达成共识并支持在围绕生物系统建模和DNA设计（如果不是DNA生物部件）方面建立互操作性的努力。没有某种程度的“标准化”，合并数据和模型的能力（对于提高准确性和可重复性至关重要）将具有挑战性。
•“大挑战”的创建和资助（理想情况下是国际上的挑战），例如通用传感器的开发或基于蛋白质的电子组件的创建，可以帮助社区集中精力实现目标。
•改善所有受众之间的风险和伤害评估，沟通和管理。
•确保对早期职业研究人员进行负责任的研究行为和道德操守方面的培训，并了解与GM（地区相关）相关的现行法规，滥用和危害问题。
•通过有针对性的会议来协调学术界，政府和行业的努力，这些会议将促进围绕共同目标的跨学科合作。
•改善知识共享的平台，并认识到失败的价值。
研讨会强调了我们还需要向自然界学习更多的知识。合成生物学使我们对支撑所有生命系统的标准和过程有所了解。反过来，我们可以利用这种见识进行设计，并利用它来构建“更好的生物学”。但是，我们需要在这次旅程中与公众一起，就我们可能从事的工作及其对我们世界的影响进行有意义的，深思熟虑的对话。
作者注
这次会议是由位于爱丁堡大学的英国哺乳动物合成生物学中心（该中心）主持的。该中心正在建立细胞工程工具生成，全细胞建模，DNA的计算机辅助设计和构建以及高通量表型方面的专业知识，以实现用于医学和医疗保健的合成生物学。该中心的研究不仅将增进对哺乳动物生物学和病理学的基本了解，而且还将为医药和药物测试行业的近期商业开发提供产品和服务，例如诊断，新疗法，基于蛋白质的药物和再生药物。该中心是由英国研究理事会的“合成生物学促进增长”计划以及生物与生物技术科学研究委员会（BBSRC）资助的，
作者贡献
这是一份会议报告，由MH-F在ME和LF的支持下起草。
利益冲突声明
作者宣称，这项研究是在没有任何商业或金融关系的情况下进行的，这可以解释为潜在的利益冲突。
致谢
我们感谢所有为2018年5月在爱丁堡举行的研讨会上的讨论做出贡献的同事，他们的观点为本报告提供了信息。我们也非常感谢海军研究全球办公室和英国哺乳动物合成生物学中心（BBSRC Grant BB / M018040 / 1）对本次研讨会的赞助。
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关键词：合成生物学，生物系统，未来趋势和发展，生物设计自动化，负责任的研究与创新（RRI）
引用： El Karoui M，Hoyos-Flight M和Fletcher L（2019）合成生物学的未来趋势—报告。面前。生恩 生物技术。7：175。doi：10.3389 / fbioe.2019.00175
收到： 2019年5月28日; 接受： 2019年7月8日;
发布时间： 2019年8月7日。
编辑者：
法国生物系统和过程工程（LISBP）的UMR5504实验室Jean MarieFrançois
审核人：
Vijai Singh，印度Indrashil大学，
Chris John Myers，美国犹他大学