消除多肽稳定性难题 药物输送研究获新进展

目前医学研究中，药物的输送技术的发展已经给很多药物的开发提供了可能性，这些药物通过增强治疗药物对靶点的递送、最小化靶外累积和促进患者依从性来改善患者健康。随着治疗手段从小分子扩展到核酸、肽、蛋白质和抗体，药物输送技术在不断的发展和进步。

近日，来自哈佛大学的Samir Mitragotri和北卡罗来纳大学的Ava M.Vargason和Aaron C.Anselmo三位学者就目前市场上可商用药物输送技术的发展问题进行研究，从五类治疗药物(小分子、核酸、肽、蛋白质和细胞)相关的药物输送方法与尚业产品的发展，分析研究确定了三种用来克服每种疗法的药物传递难题的核心范式：药物改造、微环境修饰和药物递送系统。

多肽及蛋白质的治疗和输送

虽然药物递送的基础是建立在设计需求的小分子上，但小分子药物的靶标仅占人类基因组的2-5%，所以就还需要替代性的其他治疗方法。在这里，肽（2–50个氨基酸）和蛋白质（50个或更多氨基酸）已经随人体进化，对特定的蛋白质靶标具有出色的选择性。

蛋白质和多肽的多样化的结构提高了其效果和选择性，但由于多肽和蛋白质在常规环境中的储存中易降解，并且对体内的蛋白酶、胜利温度以及PH值较为敏感，使得蛋白质和多肽的稳定性差。

此外，肽和蛋白质可通过蛋白质结构上抗原的免疫原性，聚集或翻译后修饰来激活免疫系统，这会导致迅速清除药物和免疫原性驱动的不良效果。改善肽或蛋白质的半衰期、稳定性、受体亲和力或毒性，临床成功的例子是去氨加压素。

另一策略涉及通过引入蛋白酶抑制剂来微环境调节。利用蛋白酶抑制剂干扰生理流体中多肽及蛋白质的降解。

PEG与治疗性蛋白质的结合是降低蛋白质免疫原性并延长其半衰期的最成功策略之一。PEG可以屏蔽免疫原性表位并增加药物的流体动力学直径，从而降低其肾脏清除率并延长其循环半衰期。由于多肽和蛋白质分子较大，其在生物屏障的渗透中有所限制，这就这激发了渗透促进剂（例如钠N）的开发。调节微环境以缓冲局部胃液pH或积极改善肽或蛋白质的跨细胞吸收。这一策略促成了近期首个口服胰高血糖素样肽的临床批准。

提高生理体液中肽和蛋白质的稳定性以及它们在生物屏障中的转运，促进了非侵入性递送系统的开发来提高患者的依从性和便利性。同时，对非侵入性给药的关注以及与非侵入性给药途径（尤其是口服，透皮，吸入和粘膜给药）相关的研究在推动多肽和更大分子的治疗药物的给药策略创新中发挥了关键作用。

目前的非侵入性替代方法包括以下案例：以自乳化制剂的形式口服环孢菌素，可改善其溶解度，从而提高生物利用度；使用渗透促进剂和pH调节剂来增加口服GLP-1类似物的吸收；以及胰岛素制剂与小分子形成适合吸入给药的微粒。对非侵入性输送系统的研究已经使人们对药物作用的动力学，阻止全身性药物进入的生物学障碍以及使用输送系统克服这些挑战有更好的了解。

随着医疗领域的发展，给药策略和技术也在不断适应需求。几十年前，主要采用小分子药物治疗，但小分子的传递在很大程度上取决于其物理化学性质，而严重影响药物的生物利用度，因此传递工作集中在提高药物的溶解度，控制其释放，扩大其活性和调整其药代动力学上。

随着时间的流逝，包括蛋白质和肽，单克隆抗体（mAb），核酸和活细胞在内的新一代治疗剂已经提供了新的治疗功能。新功能带来了额外的挑战，特别是在稳定性（特别是对于蛋白质和肽），细胞内递送要求（特别是对于核酸）以及活力和扩增（对于活细胞）方面。药物输送策略必须发展以应对这些挑战。

三种用来克服药物传递难题的核心范式

药物的修饰

药物的修饰包括对其结构(如官能团、氨基酸或核酸骨架)的化学改变及其与已知部分或靶向配体的结合。其目的是调节药物与体内分子、细胞和组织之间的相互作用，以及药物与其靶位之间的相互作用，从而对药物在体内的导航和处理进行一定的控制，从最初的给药到其预期的功能，药物改造已被用于改善上述提到的所有类别治疗药物的输送。

微环境修饰

对环境的改变包括一系列方法，从作用部位的高度靶向改变到改变宿主环境的全身给药佐剂，环境的改变代表了一种广泛的药物传递策略。

药物递送系统

对药物及其微环境的修饰可以调节和优化药物的活性。药物递送系统可以通过在药物和其微环境之间建立界面来结合这两种策略。这些系统包括基于控制释放的四种机制(溶解、扩散、渗透和离子交换)的水凝胶和聚合物植入物，以及微粒和纳米颗粒，它们允许颗粒表面修饰以提高药物半衰期，并通过与微环境的特定相互作用靶向特定组织。

参考文献：Vargason, A.M., Anselmo, A.C. & Mitragotri, S. The evolution of commercial drug delivery technologies.Nat Biomed Eng(2021). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00698-w