2022-08-24

Nature | 人体免疫系统的物理连接图（2）

原创 图灵基因 图灵基因 2022-08-24 10:23 发表于江苏

收录于合集#前沿生物大数据分析

由Wellcome Sanger研究所和ETH Zürich的研究人员领导的一个科学家团队绘制了一幅全面的、首创的图谱，详细描述了构成人类免疫系统的连接网络。在创建该团队称之为免疫系统物理接线图的过程中，科学家们展示了全身的免疫细胞是如何连接和交流的。这些发现包括发现了以前未知的相互作用，这些相互作用共同揭示了人体免疫防御的组织，并为关于目前已经用于治疗患者的免疫疗法的长期问题提供了答案。详细的公共免疫系统图可能有助于开发新的免疫疗法，以治疗癌症、传染病和其他免疫反应起作用的疾病。

Wellcome Sanger研究所的Jarrod Shilts博士在评论这一资料时说，“仔细分离和分析每一个免疫细胞及其与其他细胞的相互作用，为我们提供了人体内所有免疫细胞之间对话的第一张图谱。这是了解免疫系统内部运作的重要一步，有望被世界各地的研究人员用来帮助开发与人体防御机制有关的新疗法。”

Shilts是研究人员发表在《Nature》杂志上的论文的第一作者，该论文标题为“A physical wiring diagram for the human immune system”。他们在论文中总结道，“据我们所知，我们的研究是第一个系统地绘制和建模单个受体分子通过物理定律的集体作用如何在循环免疫系统这样大的范围内解释和预测细胞连接性的研究……我们的工作为人类免疫系统的细胞间连接提供了一个系统的视角，从免疫细胞连接性的系统级原理延伸到单个受体的机械表征，这可能会为治疗干预提供机会。”

免疫系统由专门的细胞组成，其中一些细胞单独在体内移动，以扫描损伤或疾病的迹象。一旦这些细胞检测到威胁，它们就需要将信息传达给其他细胞，以产生有效的免疫反应。这种细胞间信号传递的一种方式是通过细胞表面的蛋白质与其他细胞表面的匹配“受体”蛋白质结合。

“人类免疫系统由遍布全身的分布式细胞网络组成，这些细胞必须动态地形成物理关联，并利用细胞表面蛋白质组之间的相互作用进行通信。”作者解释说，“细胞表面蛋白质的不同阵列将免疫细胞组织成相互连接的细胞群，通过物理相互作用将细胞连接起来，这些相互作用既可用于信号传递，也可用于结构粘附。”

此前，科学家和临床医生对人体内所有不同类型的免疫细胞之间的受体连接只有不完整的图谱。“尽管它们具有治疗潜力，但我们关于这些表面相互作用的图谱仍然不完整。”研究小组进一步指出。此外，他们指出，“……许多具有临床重要性的免疫受体被视为‘孤儿’，尽管在某些情况下进行了数十年的研究，但它们的生理配体尚未被发现……如果没有系统地了解免疫细胞之间的物理相互作用，目前任何产生真正系统级免疫功能观点的努力充其量只能是零零碎碎的。”

免疫疗法在治疗疾病方面已经显示出巨大的潜力，尤其是在治疗某些癌症方面。然而，这些方法仅适用于某些患者群体和特定条件。如果研究人员要开发新的有效免疫疗法，提高免疫系统的抗疾病能力，那么深入了解免疫细胞之间的相互作用，以及这种交流如何融入人体，将至关重要。免疫受体连接图有助于解释为什么免疫疗法有时只对一部分患者有效，并为设计未来的免疫疗法提供新的目标，这些免疫疗法可能适用于目前无法从这些尖端治疗中受益的患者。

如果我们希望预防和治疗自身免疫性疾病，那么了解免疫系统中的细胞间信号也将是必要的。这些疾病是由身体错误的内部信号并攻击自身而引起的。

为了绘制免疫细胞蛋白相互作用图，Wellcome Sanger研究所团队和合作者分离并研究了一组近乎完整的表面蛋白，这些表面蛋白将免疫细胞物理连接在一起。“……我们首先开发了一种优化的方法，用于测试重组表面蛋白所有可能配对的二元相互作用。”他们写道，“我们的方法，可扩展的阵列多价细胞外相互作用筛选（SAVEXIS），同时解决了以前方法的几个关键限制，使其能够在消耗微量蛋白质的同时筛选数十万种相互作用……我们系统地绘制了重组文库中的直接蛋白质相互作用，该文库包含了在人类白细胞上可检测到的大多数表面蛋白。”

然后，研究人员利用计算和数学分析创建了一张图谱，显示了免疫细胞之间发生的每次对话的细胞类型、信使和相对速度。“通过将我们的相互作用组与表达数据相结合，我们确定了免疫相互作用动态的趋势，并构建了一个简化数学模型，从基本原理预测细胞连接性。”

创建这张详细的免疫系统图谱需要多年的技术进步才能解决如此规模的问题。每个免疫细胞上可能有数百种不同的表面蛋白和受体，而涉及这些蛋白质的相互作用通常非常短暂，因此必须发明专门的方法来创建精确的图谱。

该团队描述了他们所谓的交互式多组织单细胞图谱的开发，该图谱“推断了全身的免疫相互作用，揭示了多细胞网络中新相互作用和枢纽的潜在功能环境。”最后，他们说：“……我们将人类白细胞的靶向蛋白质刺激与多重高内涵显微镜相结合，将我们的受体相互作用与功能作用联系起来，包括调节免疫反应和维持细胞间联系的正常模式。”

有了这张图谱，就有可能看到不同疾病对整个免疫系统的影响，并研究与免疫细胞表面不同蛋白质结合的新疗法。细胞表面蛋白比任何其他蛋白质类型更常作为新药的基础，因为它们对药物的可及性以及对细胞接收的信号的强大影响。正如研究人员在论文中所写，“因为我们的物理接线图封装了在所有主要白细胞亚群中发现的表面蛋白结构的多样性，它可以定性和定量地与公开可用的表达数据相结合……更广泛地说，我们在这里开创的分离免疫系统的综合方法为未来的系统研究提供了框架。”

文章合著者、来自ETH Zürich分子系统生物学研究所的Berend Snijder教授说，“这项研究产生了一个令人难以置信的新工具，可用于帮助突出哪些蛋白质和途径将有利于药物开发的靶向。它还可以深入了解药物是否会对其他途径产生影响，从而导致副作用。所有这些信息都可能有助于开发新的治疗方法，并可能提供重要的支持证据，以帮助确保将最有效的疗法投入临床试验。”

资深作者Gavin Wright教授曾任职于Wellcome Sanger研究所，现就职于约克大学，他说：“免疫疗法通过人体免疫系统来对抗癌症和自身免疫等疾病。免疫疗法在某些人群中可能非常有效，但并非对所有人群都有效。我们的研究是二十多年工作的结晶，它可能是理解为什么这些疗法在某些群体中更有效、以及如何调整它们以确保尽可能多的人可以从中受益的关键。”

作者进一步指出，“我们的分析和我们开发的方法为未来详细研究物理细胞布线网络提供了一个模板。通过这些组合方法，我们可能最终开始解开免疫和其他方面的细胞回路，从单个蛋白质分子连接到多细胞行为。”