医学专题-多组学在疾病发生发展过程中的研究思路

研究背景

单一组学数据分析通常用来解释某种特征性的生化指标与某些疾病之间的关联，但无法说明其中复杂的因果关系。从疾病表型或某种生物现象出发，寻找影响疾病发生发展的关键因子或通路，借助高通量的技术手段，设置相应的患者组和健康组，通过转录组、蛋白质组或代谢组学分析，筛选差异表达基因、蛋白或差异代谢物。通过一系列的关联分析，如表达量相关性分析、表达量聚类分析、GO和KEGG富集分析等，筛选发生变化的关键通路与靶点。再针对这些通路或靶点，通过一系列的分子机制研究、功能验证等，对下游的调控网络进行研究，找到关键的调控机制。

通过多组学大数据整合分析，人们可以对疾病的发生发展过程有更好的理解，而这一点也会帮助人们提出更好的预防或干预手段。

接下来跟大家分享几篇多组学在疾病发生发展中的研究案例！

案例一

文章主题：ChIP-seq及ATAC-seq联合分析助力肝细胞癌转移机制及治疗策略的研究

发表期刊：Journal of Hepatology

影响因子：25.7

使用技术：ChIP-seq+ATAC-seq

研究背景

肝细胞癌（HCC）是导致癌症相关死亡的第三大原因。由于肝功能障碍或存在转移，许多患者失去了手术的机会，因此抗肿瘤药物治疗是晚期肝癌患者的首选治疗方式。

目前，治疗晚期肝癌的主要药物是多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂。遗憾的是，口服多激酶抑制剂的临床疗效有限。最近的一项Ⅲ期临床试验结果表明，与索拉非尼相比，曲美木单抗（CTLA-4单抗）联合德瓦鲁单抗（PD-L1单抗）有更好的效果。尽管以上的结果非常乐观，但是仅有20-30%的肝细胞癌患者对免疫治疗有反应。

本研究首次报道了转录因子ETV4通过调控癌症细胞内PD-L1和CCL2上调，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润，抑制CD8+T细胞的浸润，进而促进肝细胞癌转移。该发现不仅揭示了转录因子ETV4重塑免疫微环境促进肝细胞癌转移的全新机制，且为肝细胞癌治疗提供了新的联合免疫策略。

研究思路

案例二

文章主题：RNA-seq+ATAC-seq+ChIP-seq联合分析揭示了肾癌的表观遗传景观

发表期刊：Nature Cancer

影响因子：22.7

使用技术：mRNA-seq+ChIP-seq+ATAC-seq

研究背景

SETD2是一种RNA聚合酶II (Pol II)相关的组蛋白甲基化转移酶，可催化H3K36me2的共转录甲基化，在活性转录基因中产生H3K36me3标记。研究发现，SETD2在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中突变的患病率很高（13%）。原发性ccRCC肿瘤的基因组图谱显示SETD2突变与转移呈正相关。然而，SETD2的缺失是否促进转移以及如何促进转移尚不清楚。

在本研究中，作者利用ATAC-seq、ChIP-seq和RNA-seq进行综合多组学分析建立了一个肿瘤抑制因子模型，在该模型中，SETD2介导的H3K36me3缺失激活增强子，通过调节染色质可及性来驱动致癌转录输出。此外，作者还发现了通过靶向特异性组蛋白伴侣复合物（包括ASF 1A/B和SPT 16）来治疗SETD2缺陷型癌症的基础策略。

研究思路

案例三

文章主题：蛋白质组+转录组助力神经母细胞瘤研究

发表期刊：Nature Communications

影响因子：16.6

使用技术：转录组+蛋白质组

研究背景

胚胎恶性转化伴随着器官发生，经常影响多能和迁移祖细胞。虽然对恶性细胞与其生理对应物之间的谱系关系进行了广泛研究，但外源性胚胎信号的贡献尚不完全清楚。神经母细胞瘤 (NB) 是一种儿童期周围神经系统的恶性肿瘤，起源于胚胎躯干神经嵴 (NC)，其特征是肿瘤细胞的异质性和可相互转换的特性。研究应用模拟胚胎模型与蛋白质组学和转录组学研究相结合，发现胚胎交感神经节释放的信号（包括 Olfactomedin-1），可诱导NB细胞从去甲肾上腺素向间充质转变，并激活促进NB的转移。

研究思路