马上就是中国传统意义上的新年了，新冠病毒的阴霾覆盖了整个旧年，今天给大家分享有关它的一篇全面的总结性文章，让大家对它有一个全面的了解。文章描述了其病理生理、传播、诊断和治疗，发表于2020年8月25日在线发表在JAMA杂志上，IF：45.54。希望新年里我们的话题不再是它。
冠状病毒疾病2019（COVID-19）的病理生理、传播、诊断和治疗
摘要
重要性：由于新型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2），冠状病毒疾病2019（COVID-19）大流行已导致全球多器官疾病肺炎住院人数骤增。本文就COVID-19的病理生理、传播、诊断和治疗进行综述。
目的：SARS-CoV-2主要通过近距离面对面接触时的呼吸道飞沫传播。感染可通过无症状、症状前和有症状的携带者传播。从暴露到症状出现的平均时间为5天，97.5%的人在11.5天内出现症状。最常见的症状是发烧、干咳和气短。影像学和实验室检查异常，如淋巴细胞减少和乳酸脱氢酶升高是常见的但非特异的改变。诊断方法是通过逆转录聚合酶链式反应检测SARS-CoV-2，尽管假阴性可能在高达20%至67%，但这取决于检测的质量和时间。COVID-19的临床表现包括无症状携带者和以败血症和急性呼吸衰竭为特征的暴发性疾病。约5%的COVID-19患者和20%的住院患者出现严重症状，需要进行重症监护。超过75%的COVID-19患者需要补充氧气。COVID-19患者的治疗包括急性缺氧性呼吸衰竭的支持性治疗。新的数据表明，与常规治疗相比，地塞米松治疗可降低需要补充氧气的患者28天的死亡率（21.6%对24.6%；年龄调整比率为0.83[95%可信区间，0.74-0.92]），雷米西韦可将恢复时间（出院或不需要补充氧气）从15天缩短到11天。在一项对103名COVID-19患者的随机试验中，恢复期患者血浆并没有缩短恢复时间。目前的研究正在测试抗病毒疗法、免疫调节剂和抗凝剂。在美国，COVID-19的病死率因年龄而异。5至17岁的患者每1000例死亡0.3例， 85岁或85岁以上的患者中，每1000例死亡304.9例。在重症监护病房住院的病人中，病死率高达40%。至少120种SARS-CoV-2疫苗正在研制中。在有效疫苗可用之前，减少传播的主要方法是口罩、社交距离和接触追踪。单克隆抗体和高免疫球蛋白可能提供额外的预防策略。
结论与相关性：截至2020年7月1日，全球有超过1000万人感染了SARS-CoV-2。传播、感染和治疗的许多方面仍不清楚。在预防和有效管理COVID-19方面取得进展，需要进行基础和临床调查以及公共卫生和临床干预。
背景
冠状病毒疾病2019（COVID-19）大流行导致多器官疾病肺炎住院人数骤增。COVID-19是由新型严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的。非典型肺炎（SARS-CoV-2）可能是一种无症状的呼吸道感染症状，也可能是严重的呼吸道感染。COVID-19首次出现于2019年12月，当时中国武汉发现了一批不明原因的肺炎患者。截至2020年7月1日，SARS-CoV-2已经影响到200多个国家，导致超过1000万例确诊病例，508万人确认死亡（图1）。本文综述了目前有关COVID-19的病理生理学、传播、诊断和治疗的证据。
方法
我们使用冠状病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒2号、2019年nCoV、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV和COVID-19搜索PubMed、LitCovid和MedRxiv，以获取2002年1月1日至2020年6月15日发表的研究，并手动搜索部分文章的参考文献以获取其他相关文章。正在进行或完成的临床试验使用疾病搜索术语冠状病毒感染ClinicalTrials.gov中国临床试验注册中心，国际临床试验注册平台。我们选择了与普通医学读者相关的文章，优先考虑随机临床试验、系统综述和临床实践指南。
病理生理学
冠状病毒
形态：大的、有包膜的单链RNA病毒，见于人类和其他哺乳动物。
感染：引起呼吸道、胃肠道和神经系统疾病。
最常见分型：229E、OC43、NL63和HKU1，引起感冒症状。
SARS-CoV-2：
形态：直径为60-140nm，具有明显的尖峰，范围为9-12nm。
感染：通过基因重组和变异，冠状病毒能够适应并感染新的宿主。
宿主：蝙蝠可能是天然宿主，穿山甲可能是中间宿主SARS-CoV-2的宿主防御
感染早期
1.病毒棘蛋白（S蛋白）→结合宿主ACE2受体7→靶向细胞。
2.宿主2型跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）→切割ACE2+激活S蛋白→摄取病毒。
3.病毒→杀死T淋巴细胞→患者深度淋巴细胞减少。病毒→炎症→损害淋巴细胞生成+促淋巴细胞凋亡。
4.ACE抑制剂和ARB上调ACE2受体→被认为会增加病毒易感性，但大量的观察队列并未发现这些药物与病毒引起的感染风险或医院死亡率之间存在关联。例如，在一项来自丹麦的4480名COVID-19患者的研究中，先前使用ACE抑制剂或ARB治疗与死亡率无关
感染后期
1.病毒复制加速→上皮-内皮屏障完整性受损→感染肺毛细血管内皮细胞→加重炎症→单核细胞和中性粒细胞浸润。
CT：磨玻璃样浑浊。
尸：肺泡壁弥漫性增厚，内皮炎，单核细胞和巨噬细胞浸润，透明膜。
特征：内皮屏障破坏，肺泡毛细血管氧传递障碍，氧扩散能力受损。
2.严重感染→凝血→暴发性激活+凝血因子消耗→DIC。
肺组织和肺内皮炎症→微血栓形成→血栓并发症。
病毒性败血症→进一步导致多器官衰竭。
SARS-CoV-2感染的传播
最常见的传播方式：说话、咳嗽或打喷嚏时面对面接触时排出的飞沫。
风险较高：长时间接触受感染者和较短时间接触有症状的人。
风险极低：短暂接触无症状接触者。
可能的传播方式：接触表面扩散、气溶胶（在生理状态下存在气溶胶或检测到空气中的核酸并不意味着空气中的小颗粒物具有传染性）。
低风险：垂直传播。
主要因素：症状前传播。
真正的无症状感染可能不常见。
在症状出现后8天，病毒培养对SARS-CoV-2通常是阴性的。疾病控制和预防中心建议在症状出现后至少隔离10天，在症状改善后3天进行隔离。但是，对于是否需要对特定的亚组进行连续检测，仍然存在不确定性，例如免疫抑制患者或危重病人的症状缓解可能延迟或老年人居住在短期或长期护理设施。
临床表现
平均潜伏期：5（2-7）天，97.5%的患者在感染后11.5天内出现症状。
发病入院间隔：7（3-9）天，中位年龄在47-73岁之间，74%至86%的患者年龄在50岁以上，男性占60%左右。
COVID-19住院病人的症状和并发症
1.常见症状：发热（70%-90%）、干咳（60%-86%）、气短（53%-80%）、疲劳（38%）、肌痛（15%-44%）、恶心/呕吐或腹泻（15%-39%）、头痛、虚弱（25%）和鼻漏（7%）。嗅觉缺失或老年痴呆可能是唯一的症状。
2.常见的实验室异常：淋巴细胞减少（83%）、炎症标志物升高（如血沉、C-反应蛋白、铁蛋白、肿瘤坏死因子-α、IL-1、IL-6）和凝血参数异常（如凝血酶原时间延长、血小板减少、D-二聚体升高[46%的患者]，低纤维蛋白原）。
3.常见影像学表现：双侧、下叶占优势的胸部影像学浸润，双侧、外周、下叶毛玻璃混浊和/或胸部CT平扫实变。
4.常见并发症：肺炎（75%）；急性呼吸窘迫综合征（15%）；以天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和胆红素升高为特征的急性肝损伤（19%）；心脏损伤，包括肌钙蛋白升高（7%-17%），急性心力衰竭，心律失常，心肌炎；导致静脉和动脉血栓栓塞事件的血栓前凝血病（10%-25%）；
5.急性肾损伤（9%）；神经系统表现，包括意识障碍（8%）和急性脑血管病（3%）；休克（6%）。
6.危重病人罕见并发症：细胞因子风暴和巨噬细胞活化综合征。
评估与诊断
1.诊断的标准：RT-PCR，从呼吸道样本（如鼻咽）中取样。
阳性率：支气管肺泡灌洗液标本最高（93%），痰（72%）、鼻拭子（63%）和咽拭子（32%），粪便。
2.辅助诊断和测试疫苗：血清学测试，通过护理点分析和高通量酶免疫分析。
SARS-CoV-2二次感染是否发生以及发生频率如何仍不得而知。抗体的存在是否会改变对随后感染的易感性，或抗体保护持续多久尚不清楚。在感染后5天内可检测到IgM抗体，在发病的第2至第3周，IgM水平较高，而在症状出现后约14天内首次出现IgG反应。抗体滴度越高，疾病越严重。
3.实验室结果
常见的实验室异常范围，包括血清C反应蛋白升高（患者中>60%增加）、乳酸脱氢酶（增加约50%-60%）、丙氨酸转氨酶（升高约25%）和天冬氨酸转氨酶（约33%）。约75%的患者白蛋白低。
最常见的血液学异常是淋巴细胞减少（绝对淋巴细胞计数<1.0×109/L），高达83%的COVID-19.44患者存在这种情况，与凝血病相关，凝血酶原时间适度延长（超过5%的患者延长）、轻度血小板减少症（约30%的患者存在）和D-二聚体值升高（43%-60%的患者存在）。
更严重的实验室异常与更严重的感染相关。D-二聚体和较小程度的淋巴减少似乎具有最大的预后关联。
4.成像
CT为弥漫性周围毛玻璃混浊。毛玻璃混浊有边界不清、空气支气管造影、平滑或不规则的小叶间或间隔增厚，以及邻近胸膜增厚，大约15%的人的胸部计算机断层成像结果和大约40%的个人的胸片检查结果可以正常。
在症状出现后的头2周内，异常可以迅速发展，之后逐渐消退。
治疗
支持性护理和呼吸支持
1.超过75%的COVID-19患者需要补充氧气治疗。
2. 对于常规氧气治疗无反应的患者，可使用加热的高流量鼻导管氧气。
3. 对于需要有创机械通气的患者，建议使用低潮气量（4-8 mL/kg，预测体重）和平台压力小于30 mg Hg的肺保护性通气。
4. 此外，俯卧位、较高的呼气末正压策略、用顺式阿曲库铵或其他肌肉松弛剂进行短期神经肌肉阻滞可能有助于氧合。
5.早期插管阈值可能导致对一些患者进行不必要的机械通气治疗，并使他们面临额外的并发症。目前，没有足够的证据对早期插管和晚期插管提出建议。
6. 大约8%的COVID-19住院患者经历了细菌或真菌的共同感染，保留抗菌药物，并将其保留给放射科患者发现和/或炎症标志物与共同感染或免疫功能低下和/或危重患者相容。
针对病毒和宿主的反应
1. 以下几类药物正在评估或开发用于治疗COVID-19的药物
抗病毒药物（如伦地西韦、法维匹拉韦）、抗体（例如，恢复期血浆、高免疫免疫球蛋白）、抗炎药（地塞米松、他汀类）、靶向免疫调节疗法（如：托西单抗、沙利仑单抗、阿那金拉、鲁索里尼尼），抗凝剂（如肝素）和抗纤颤药（如酪氨酸激酶抑制剂）。
2. 病毒抑制在感染早期是最有效的，而在住院病人中，免疫调节剂可能有助于防止疾病进展，抗凝剂可能有助于预防血栓栓塞并发症。
3. 不支持（羟基）氯喹与或不与阿奇霉素合用或不合用。
4. 利巴韦林、法维比拉维和雷姆德西韦似乎是最有希望的。
5. 有报告显示，在所有受试者中，用含中和抗体的恢复期血浆治疗的COVID-19危重患者的临床状态得到改善。中国103例重症COVID-19患者的随机临床试验发现临床改善时间没有统计学差异（51.9%对43.1%）。但是，试验因入组速度减慢而提前停止，这限制了检测临床上重要差异的能力。正在研究的替代方法包括使用恢复期血浆源性高免疫球蛋白和针对SARS-CoV-2.92,93的单克隆抗体
6. 针对关键炎症介质的单克隆抗体，如干扰素γ、白细胞介素1、白细胞介素6和补体因子5a，都针对SARS-CoV-2感染后的压倒性炎症反应，白细胞介素6抑制剂tocilizumab和sarilumab是最好的研究，十多个随机临床试验正在进行中。酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼，被研究其预防COVID-19患者肺血管渗漏的潜力。
7.地塞米松可降低死亡率，症状持续超过7天的患者和需要机械通气的患者受益最大。相比之下，症状持续时间较短且不需要补充氧气的患者没有益处（也可能造成伤害）。
8.对于所有患有COVID-19的住院患者，建议使用皮下低分子量肝素预防血栓栓塞。
差距
COVID-19住院和死亡的比例在低收入人群和少数民族人群中较高。
这种不成比例的负担可能反映了住房、交通、就业和健康方面的差异。
少数民族人口更可能生活在人口稠密的社区或住房中，依赖公共交通，或从事无法实现远程工作的工作（如公共汽车司机、食品服务人员）。
黑人也比白人有更高的慢性病患病率。
预后
总体医院死亡率：约为15%至20%；
ICU入院的患者死亡率：40%。
然而，死亡率在不同的队列中有所不同，这反映了在测试和病例识别的完整性、住院治疗的可变阈值以及结果的差异方面的差异。
尽管COVID-19的长期结果目前尚不清楚，但重症患者可能会遭受严重的后遗症。脓毒症的存活率与至少2年内的死亡率增加、新的身体残疾、新的认知障碍、增加易受复发感染和进一步健康恶化的风险有关。
预防和疫苗开发
一、干预措施：
1. 个人行为（例如，身体距离、个人卫生和使用防护设备）；
2.病例和接触识别（例如，测试轨迹隔离、反应性学校或工作场所关闭）；
3. 监管措施（例如，政府对集会规模或商业容量的限制；留守令；积极主动的学校、工作场所和公共交通关闭或限制；封锁卫生或内部边界）；
4. 国际边境措施（例如，边境关闭或强制隔离）；
二、目前还没有针对SARS-CoV-2的人类疫苗，但大约120个候选疫苗正在研发中：
1. 核酸（DNA或RNA）；
2. 灭活或减毒活病毒、病毒载体；
3.重组蛋白或病毒颗粒；
三、开发有效疫苗的挑战：
1. 技术障碍（例如，S或受体结合域蛋白是否能激发更多的保护性抗体，先前接触5型腺病毒血清型[这会损害病毒载体疫苗的免疫原性]、对佐剂的需要）；
2. 大规模生产和监管的可行性（例如，确保安全性和有效性）；
3. 法律障碍（例如，技术转让和许可协议）；
十多种SARS-CoV-2候选疫苗目前正在进行1-3期试验。
其他预防方法可能会在未来几个月出现，包括单克隆抗体、高免疫球蛋白和快速滴度。如果证明有效，这些方法可用于高危人群，包括卫生保健工作者、其他基本工作人员和老年人（特别是在养老院或长期护理机构的人）。
COVID-19常见问题
1. 最常见的传播途径是什么？
在面对面接触或表面污染时通过呼吸道飞沫（如咳嗽、打喷嚏、大喊大叫）。
2. 最常见的症状是什么？
发烧、咳嗽和气短。其他症状包括虚弱、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、味觉和嗅觉改变。
3. 如何诊断？
通过鼻咽拭子的聚合酶链反应。然而，考虑到假阴性试验结果的可能性，临床、实验室和影像学检查结果也可用于对临床怀疑感染的高指数个体进行推定诊断。
4. 目前针对患者的循证治疗有哪些？
支持性护理，包括补充氧气，是大多数患者的主要治疗方法。最近的试验表明，地塞米松可降低死亡率（对需要补充氧气且症状持续时间>7d的患者有效），而伦地西韦可缩短恢复时间（益处仅限于未接受机械通气的患者）。
5. 有多少人是无症状携带者？他们在传播疾病方面有多重要？
真正的无症状感染是不常见的。从暴露到症状出现的平均时间是5天，高达62%的传播可能发生在症状出现之前。
6.口罩能有效防止传播吗？
对。口罩可以减少病毒性呼吸道感染的传播。N95口罩和外科口罩都提供了实质性的保护（与没有面罩相比），外科口罩提供的保护比布面口罩更大。然而，物理距离也与病毒传播的大量减少有关，距离越远提供的保护就越大。其他措施，如手消毒和环境消毒也很重要。
讨论
局限性：
1.关于SARS-CoV-2的信息是有限的
2.提供的信息是基于当前的证据，但可能会随着更多信息的出现而修改
3.很少有随机试验被发表来指导管理
结论：
截至2020年7月1日，全球有超过1000万人感染了SARS-CoV-2。传播、感染和治疗的许多方面仍然不清楚。在预防和有效管理COVID-19方面取得进展，需要进行基础和临床调查以及公共卫生和临床干预。
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