2022-08-19

Chem Sci | 两种酶催化基本机理的关键差别

原创 图灵基因 图灵基因 2022-08-19 10:13 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

酶通过帮助降低启动反应所需的活化能来加速反应。但酶如何实现这一点一直是激烈争论的主题。

来自得克萨斯州和中国的一个研究小组通过在详细的分子水平上表征催化反应，研究了这场争论背后的异同。科学家们在《Chemical Science》上发表了他们的研究（“Key difference between transition state stabilization and ground state destabilization: increasing atomic charge densities before or during enzyme–substrate binding”）。

该团队相信，其研究结果不仅有助于更好地理解酶的催化能力，而且有助于实际的药物设计应用。他们还希望他们的工作能够帮助研究人员创造人造酶。

“酶的巨大催化能力的起源已经通过实验和计算方法进行了广泛的研究。尽管确切的机制仍存在很多争议，但人们认为酶通过稳定过渡态（TS）或破坏基态（GS）来催化反应。通过探索各种类型的酶-基质非共价相互作用的催化作用，我们发现通过减少反应的自由能垒（DG‡s），TS稳定的催化和GS失稳的催化具有共同的特征，但在达到DG还原的要求方面有所不同。”研究人员写道。

“无论酶是通过TS稳定还是GS失稳来催化反应，它们都会通过提高催化原子的电荷密度来减少DG‡s，而催化原子在GS和TSs之间的电荷密度会降低。值得注意的是，在TS稳定化中，催化原子的电荷密度在酶-基质结合之前会增强，而在GS失稳中，催化原子的电荷密度在酶-基质结合期间增强。”

“结果表明，TS稳定化和GS失稳并不相互矛盾，并且在降低反应的 DG‡方面是一致的。酶催化的完整机制包括降低DG‡的机制和提高原子电荷密度的机制。我们的发现可能有助于解决TS稳定化与GS失稳之间的争论，并有助于我们理解催化和人工酶的设计。”

“目前，提出了两种主要的不同反应机制来解释酶催化能力。”贝勒医学院和德克萨斯儿童微生物组中心的病理学和免疫学教授Tor Savidge博士说，“一种观点认为酶通过稳定TS来降低反应的活化能，另一种观点则认为酶通过破坏酶的GS来降低反应的活化能。目前的观点是，这些机制是相互排斥的。”

中国赣南师范大学的第一作者陈德良博士和他的同事们采用了一种理论方法，考虑到Savidge实验室之前的发现，表明基质和酶与水的非共价相互作用在酶反应机制方面很重要。

“在生物环境中，你必须考虑到水——它会干扰酶活性位点中发生的复杂原子相互作用。我们需要考虑所有这些因素，以便了解究竟需要在哪里进行有利于酶促过程的静电相互作用。”Savidge继续说道，“当你考虑到这一点时，你就可以理解这些机制是如何运作的。”

他们的分析使团队提出了一些新的观点：TS和GS毕竟没有那么大的不同。他们使用类似的原子机制来促进酶促反应。该机制涉及水以有利于形成驱动酶促反应发生的能量有利状态的方式改变催化位点内重要残基的电荷。

“重要的新观点不是如何实现，而是何时实现。”Savidge解释道，“我们已经证明，在过渡态的稳定中，驱动反应向前的电荷是在基质进入活性位点之前形成的。虽然在不稳定的基态中，这种情况也会发生，但是是在基质进入活性位点之后。”

研究人员还提出，TS和GS之间的共同机制是普遍的——它可以应用于许多酶促反应。