免疫代谢

Immunometabolism in the Single-Cell Era

在免疫方面，代谢途径的特定改变与免疫效应功能直接相关，最显著的是产生不同的细胞因子。不同功能的免疫细胞使用几种不同的代谢途径来产生足够水平的能量储存，以支持自身生存，并产生大量生物合成中间体帮助细胞生长和增殖。免疫细胞代谢目前认为存在六种关键代谢途径，在促进细胞存活或生长的关键产物的产生中具有重要作用。糖酵解、三羧酸 (TCA) 循环、磷酸戊糖、脂肪酸氧化、脂肪酸合成和氨基酸途径在细胞中各有独特的用途，并受细胞信号通路的调节。

关键的免疫代谢概念

1. 糖酵解解析多种免疫效应功能

免疫活化是糖酵解通量增加的耗能过程，此过程中机体利用葡萄糖转运体摄取葡萄糖(如GLUT1)后转化为丙酮酸，将NAD+还原为NADH并生成ATP。糖酵解酶如己糖激酶1和2 (HK1和HK2)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、烯醇化酶和丙酮酸激酶同工酶M2 (PKM2)均可抑制细胞免疫功能。在无氧状态下，细胞通过乳酸脱氢酶(LDH)将丙酮酸还原为乳酸以维持糖酵解通量。Seahorse 分析中，质子和糖酵解衍生的乳酸可通过单羧酸转运体MCT1从细胞中输出时，这种发酵反应称为ECAR。糖酵解在炎症免疫效应细胞中最为活跃，对多种免疫细胞的活化模式至关重要且糖酵解率在B淋巴细胞和T淋巴细胞之间表现不同。

2. 磷酸戊糖途径在炎性髓细胞中尤为重要

磷酸戊糖途径（PPP）是机体利用葡萄糖直接氧化脱氢脱羧生成NADPH及中间产物为其他物质合成提供原料的过程，G6P脱氢酶为该途径限速酶，生成的NADPH在免疫细胞中有多种生物学效应。中性粒细胞和炎症巨噬细胞可利用PPP及NADPH产生活性氧(ROS)发挥抗感染作用。NADPH还可作为抗氧化剂防止组织细胞的过度损伤。

3. TCA循环和ETC为代谢的核心枢纽

TCA循环和线粒体电子传递链(ETC)生成的能量对机体代谢至关重要。与糖酵解相比，OXPHOS生成能量更有效且与体内免疫细胞的寿命有关。在巨噬细胞促炎活化过程中，TCA循环通过下调IDH和SDH活性而被重构，后者通过活化髓细胞中ACOD1/IRG1产生特异性免疫调节代谢物衣康酸直接抑制而实现。

4. 脂肪酸代谢支持免疫细胞的表型和功能

脂肪酸氧化(FAO)是肉碱棕榈酰转移酶1和2 (CPT1和CPT2)将长链脂肪酸转运到线粒体基质后经羟酰基辅酶a氧化为乙酰辅酶a、NADH和FADH2并生成能量的过程。高浓度的CPT1抑制剂依托莫西实验表明FAO在IL-4诱导的巨噬细胞、记忆性T细胞和调节性T细胞（Tregs）中尤为重要。然而，最近对CPT1和CPT2应用细胞特异性基因敲除的文献报道表明，FAO在此过程中很少。

与FAO相反，FAS是乙酰辅酶a羧化酶(ACC)将乙酰辅酶a羧化为丙二酰辅酶a，后脂肪酸合酶(FASN)将丙二酰辅酶a延长为脂质的合成过程。FAS支持效应T细胞增殖，是配置巨噬细胞炎症信号的质膜的关键，也是促进活化的DCs分泌细胞因子的关键。

5. 不同免疫细胞间氨基酸代谢率存在差异

T细胞免疫活化与氨基酸代谢需求增加相关，如Ⅰ型氨基酸转运蛋白1 (LAT1、CD98和SLC7A5)及TCR对信号转导的丝氨酸途径尤为重要。氨基酸在调节免疫反应的特定方向也发挥一定作用，如Th1和Th17细胞通过转运蛋白ASCT2可增加谷氨酰胺用量应对抗原刺激，抗炎Treg则不受谷氨酰胺供应改变的影响。谷氨酰胺酶(GLS)将谷氨酰胺转化为谷氨酸为TCA循环提供燃料，该途径可促进Th17分化，同时降低Th1和细胞毒性T淋巴细胞的分化程度。

氨基酸在炎性巨噬细胞中也有重要的调节功能。谷氨酰胺代谢与抗炎极化有关，丝氨酸代谢与IL-1b的产生有关。此外，氨基酸可促使巨噬细胞产生效应分子。LPS(+IFNγ)诱导的巨噬细胞主要通过诱导NO合成酶(iNOS)将精氨酸转化为一氧化氮(NO)，IL-4诱导的巨噬细胞则主要将精氨酸代谢为鸟氨酸和多胺。