2022-01-22

Nat Rev | 利用细胞因子和趋化因子进行癌症治疗

原创 榴莲不酥 图灵基因 2022-01-22 09:32

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：榴莲不酥

IF=66.675

推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

1. 本文阐述了从基于细胞因子的单药治疗的初步试验中得到的教训以及随后更好地开发这些药物用于治疗实体肿瘤的努力。

2. 细胞因子是肿瘤微环境中细胞通讯的关键介质，一些细胞因子有助于宿主抗肿瘤反应，但许多细胞因子的产生和功能在癌症中失调。

3.细胞因子和细胞因子拮抗剂都不能作为晚期癌症患者的单一疗法有效。该领域的新方法包括利用细胞因子来增强作用或减少其他癌症治疗的副作用、早期疾病阶段的治疗以及使用每种肿瘤类型的细胞因子谱来定义如何最好地利用细胞因子。

2022年1月7日，在Nature Reviews Clinical Oncology杂志上发表了一篇名为“Harnessing cytokines and chemokines for cancer therapy”的文章，其侧重于细胞因子和细胞因子受体，而不是它们的信号通路，特别强调在实体瘤环境中结合基于细胞因子的治疗的联合疗法的临床试验和药效学研究的结果。

细胞因子是多种细胞类型和细胞活动的有效分泌调节剂，尤其是在免疫系统中。在稳态和疾病期间参与细胞通讯的主要细胞因子类别包括白介素、肿瘤坏死因子超家族的一些成员、趋化因子和生长因子。细胞因子通常在旁分泌或自分泌水平上起作用，具有严格控制的瞬时产生，刺激这些可溶性蛋白质介质的信号网络。大多数细胞因子最初被确定为免疫细胞产物和调节剂，尽管许多细胞因子也由间充质细胞和上皮细胞产生。一些细胞因子属于具有重叠功能和共享受体和受体拮抗剂的复杂超家族。顾名思义，白细胞介素在激活和调节由白细胞影响的先天性和适应性免疫反应方面发挥着重要作用，并且通常在局部和少量产生。TNF超家族由19种结构相关的蛋白质组成，具有一系列促炎或抗炎活性。趋化因子包含至少47种结构相关的小型细胞因子的大家族，它们与细胞外基质的相互作用在控制细胞的定向迁移方面尤为重要。另一类主要的细胞因子，即生长因子，在结构和功能上高度多样化，但被包括在此处是因为它们的表达通常由细胞因子诱导（反之亦然），并且因为一些，如转化生长因子-β（TGFβ)家族成员，是有效的免疫抑制和细胞抑制分子。

肿瘤微环境（TME）中的细胞因子网络：细胞因子是TME中细胞通讯的关键介质。虽然IL-2、IFNα和IFNγ等细胞因子可促进TME中的抗肿瘤反应，但恶性细胞、免疫细胞和基质细胞的细胞因子产生失调参与癌变的所有阶段以及对治疗的反应，因此在利用细胞因子的免疫刺激作用和在它们失调时中和它们的作用方面存在治疗潜力。某些细胞因子与肿瘤发展、进展和转移密切相关，炎性细胞因子的异常产生是其他非恶性细胞致癌变化的常见下游结果。因此，尽管估计有10-25%的癌症是慢性炎症性疾病的后遗症，但恶性转化也会导致TME发生炎症变化，特别是通过产生促肿瘤细胞因子。

图1：细胞因子在肿瘤微环境中的作用

过去30年的任何研究都表明，个体细胞因子及其受体在人类癌症的TME中含量丰富，而对数千个肿瘤的免疫遗传学研究为我们的知识增添了另一个维度。一般来说，这些亚型跨越组织学和细胞或起源部位分类，尽管特定的驱动突变与TME的免疫细胞浸润差异相关。免疫亚型部分由细胞因子、趋化因子及其受体的不同mRNA表达谱定义，另外还有差异细胞因子基因甲基化、缺失和扩增的证据。重要的是，基于细胞因子和趋化因子信号网络的肿瘤亚型分类可能会影响细胞因子或细胞因子拮抗剂疗法的选择。总之，迄今为止研究的所有TME中复杂的细胞因子网络及其调控途径在许多实体瘤类型中共享，尽管这些网络的组成可能因个体病变的免疫环境而异。

细胞因子治疗的临床试验：在过去的40年中，细胞因子和细胞因子受体作为癌症靶点或癌症治疗已被广泛研究。强有力的临床前理论支持增强白介素的生长抑制和免疫刺激作用，或抑制细胞因子的炎症和肿瘤促进作用的治疗策略。在所有人类癌症中发现改变和失调的细胞因子表达强调了这一基本原理。这些发现促使对几种细胞因子或细胞因子拮抗剂进行临床试验，揭示了相关的生物活性。细胞因子的具有潜在促肿瘤作用，如促进恶性细胞的上皮-间质转化，增加蛋白酶的产生促进癌细胞侵袭和转移。细胞因子免疫抑制细胞的募集或表型极化，抑制辅助细胞和抗原呈递功能和阻断淋巴细胞的特异性和非特异性溶细胞功能，另外控制其他促肿瘤细胞因子和趋化因子的表达。

为什么基于细胞因子的疗法会失败呢？其原因在于细胞因子单药疗法具有循环中的半衰期短、生物分布差、靶点通路冗余，毒性过高，特别是血管渗漏综合征、心脏毒性、疲劳和抑郁等，同时也与细胞因子的免疫抑制作用、环境依赖性和多效性效应等相关。因此，有效开发基于细胞因子治疗的联合疗法至关重要。

刺激免疫细胞定向迁移是趋化因子及其受体大家族最突出的作用。趋化因子网络在癌症中失调，趋化因子有助于新血管形成过程，并且它们的趋化活性通常被恶性细胞所利用。因此，针对实体瘤中的一些趋化因子或其受体存在强有力的临床前理论基础，并且已经探索了许多趋化因子和趋化因子受体作为肿瘤临床试验中的治疗靶标。抑制或增强单个细胞因子或趋化因子途径不太可能对晚期癌症具有持续的活性。事实上，除了用于黑色素瘤和肾细胞癌的IL-2和IFNα之外，基于单药细胞因子的治疗在临床上并不有效，尽管一些改良的、受体选择性形式的IL-2和新型趋化因子定向拮抗剂具有这方面的潜力。这种缺乏临床有效性的部分原因与大多数细胞因子治疗的局限性有关，包括半衰期短、生物分布性差和免疫抑制机制的上调。因此，这些治疗已被ICI和其他新型免疫疗法所取代。

目前基于细胞因子的疗法的临床研究方向集中在它们与其他免疫疗法的结合和修饰细胞因子以改变其药代动力学和结合亲和力，以减少毒性并避免免疫抑制因子的增加由于各种细胞因子和趋化因子疗法能够激活NK细胞和效应T细胞、促进抗原呈递、抑制TAM和减少中性粒细胞流入肿瘤，TME中复杂的细胞因子网络失调，慢性刺激多个冗余通路。这些因素表明，抗细胞因子疗法在（新）辅助甚至预防环境中会更有效。

教授介绍

Frances R. Balkwill，癌症生物学教授、医学科学院院士，英国科学协会荣誉院士。从事肿瘤免疫学科研多年，发表学术论文200多篇，并编著了多部专业书籍。目前担任英国Queen Mary大学巴兹痘症研究所肿瘤与炎症中心负责人。她同时也是一位出色的科普学家，曾主持撰写了13本儿童科普书籍，受到广泛赞誉。2004年荣获EMBO生命科学传播奖和2005年的法拉第奖。Balkwill教授一直专注研究细胞因子在抗肿瘤免疫中的作用及机制，尤其在TNF上研究成果显著，曾于2009年为Nature Reviews Cancer杂志撰写综述“Tumour NecrosisFactor and Cancer-a Timeline”。

参考文献

Propper DJ, Balkwill FR. Harnessingcytokines and chemokines for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Jan 7.doi: 10.1038/s41571-021-00588-9. Epub ahead of print. PMID: 34997230.