2021-10-28

Adv Sci | 老化的胞外基质足以驱动癌症发生

原创 图灵基因 图灵基因 今天

收录于话题#前沿分子生物学机制

美国癌症协会估计，2021年将有284200名女性新诊断出患有乳腺癌，43600人将死于该疾病，这是女性癌症死亡的第二大原因。值得庆幸的是，由圣母大学的研究人员领导的一项新研究探讨了细胞外基质（ECM）如何触发侵袭性癌症相关基因，为癌症的发生和发展提供了有价值的见解。

这项新研究的结果最近通过一篇题为“Aged Breast Extracellular Matrix Drives Mammary Epithelial Cells to an Invasive and Cancer-Like Phenotype”的文章发表在《Advanced Science》上。

“这是我们第一次能够提供直接证据表明老化的ECM本身正在改变正常上皮细胞的表型。”圣母大学工程学教授、高级研究员Pinar Zorlutuna博士解释道，“临床数据表明，衰老是乳腺癌的一个重要危险因素，我们想研究其原因。细胞衰老已经被探索过，但我们不知道的是衰老对细胞外基质有什么影响。”

Zorlutuna和她的团队在健康的年轻和老年小鼠模型中研究了ECM组织，将正常乳腺上皮细胞和癌细胞植入基质中。

“这项研究表明，仅老化的乳腺ECM就足以将正常人乳腺上皮细胞（KTB21）驱动到更具侵袭性和癌症样的表型，同时促进MDA-MB-231细胞的运动性和侵袭性。”作者写道，“来自老年小鼠的脱细胞乳腺基质导致KTB21细胞中E-钙粘蛋白膜定位缺失，细胞运动性和侵袭性增加，以及炎症细胞因子和癌症相关蛋白的产生增加。此外，老化基质上调 KTB21 细胞中的癌症相关基因，并丰富了高表达上皮间充质转化相关基因的细胞亚群。赖氨酰氧化酶基因敲除可将老化基质诱导的变化恢复到年轻水平，使E-钙粘蛋白重新定位到细胞膜上，并减少细胞运动、侵袭和细胞因子的产生。”

研究小组发现老化ECM的生化成分、结构和硬度发生了变化。随着组织老化，蛋白质水平和胶原蛋白生成量减少，胶原纤维变得更细但更卷曲，并形成更密集的“网状物”。胶原蛋白生成不足会使ECM的完整性容易受到侵袭性肿瘤细胞的影响，而更细和更卷曲的纤维可能会导致癌细胞的转移。

“老化基质中的正常上皮细胞开始表达更多与乳腺癌相关的侵袭性相关基因。”研究人员评论道，“我们确定了对这种转变至关重要的基因，称为赖氨酰氧化酶（LOX）。”

在老化的ECM上生长的正常上皮细胞表现出LOX的高表达，阻止了健康细胞结构的形成。在含有癌细胞的模型中，这些细胞变得更具运动性和侵袭性。当LOX被抑制时，该研究表明可以挽救细胞的原始表型，这意味着上皮细胞恢复正常，并且与在年轻健康的ECM模型中一样，它们的运动能力较低。

这些结果可以帮助科学家了解衰老组织中的细胞迁移和侵袭，并为乳腺癌的预后、诊断和预防提供新的方法。Zorlutuna说，她和她的团队将继续研究ECM，因为它与癌症的发生和进展有关。