2022-09-08

PNAS | 淋巴结靶向递送mRNA癌症疫苗引发强烈的CD8+ T细胞反应

原创 图灵基因 图灵基因 2022-09-08 10:48 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

mRNA技术，特别是癌症疫苗的体内应用面临的挑战仍然是将信使RNA（mRNA）靶向递送至所需器官。对于mRNA疫苗，预计靶向递送至淋巴结可减少副作用并增加免疫反应。在一项新的研究中，研究人员展示了一种内源性淋巴结靶向脂质纳米颗粒（LNP），无需修饰任何活性靶向配体，可用于开发mRNA癌症疫苗。这种针对小鼠癌症的方法消除了肿瘤，甚至防止了癌症的复发。

这项研究发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上的一篇题为“Lipid nanoparticle-mediated lymph node–targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8+ T cell response”的论文中。

Tufts工程学院生物医学工程教授Qiaobing Xu博士说：“我们现在正在做的是使用脂质纳米颗粒递送技术开发下一代mRNA疫苗，这种疫苗能够靶向特定器官和组织。针对淋巴系统帮助我们克服了其他人在开发癌症疫苗时面临的许多挑战。”

迄今为止，已有二十多种mRNA癌症疫苗参与了临床试验。然而，大部分mRNA倾向于最终进入肝脏。虽然在肝脏中产生的抗原仍然可以诱导免疫反应，但仍然存在肝脏炎症和损伤的风险。如果将更多的疫苗注射到免疫细胞集中的淋巴系统，这种反应可能会更有效、更持久。

靶向是通过改变构成LNP的脂质的化学结构来实现的。在这种情况下，他们发现皮下注射到小鼠体内后，LNP集中在淋巴结中。研究人员认为，LNP从其表面的血流中收集分子，这些选定的分子与靶器官中的特定受体结合。

本研究中的癌症疫苗与mRNA COVID-19疫苗类似，也在LNP中传递mRNA。该团队探索了一种名为113-O12B的内源性淋巴结靶向LNP，该LNP显示“与使用ALC-0315（COVID-19疫苗Comirnaty中使用的一种合成脂质）配制的LNP相比，在淋巴结中的表达增加且具有特异性。”

本研究中靶向递送mRNA 疫苗“引发了强烈的CD8+ T细胞反应，对B16F10黑色素瘤表现出出色的保护和治疗作用。值得注意的是，113-O12B可以有效地传递全长蛋白质和基于短肽的抗原编码mRNA，从而为mRNA疫苗提供通用平台。”

用淋巴靶向疫苗治疗的转移性黑色素瘤小鼠，与另一种现有的有助于防止癌细胞抑制免疫反应的治疗相结合时，显示出显著的肿瘤抑制作用和40%的完全反应率——无肿瘤，长期无复发。

之后注射转移性肿瘤细胞时，所有完全缓解的小鼠都无法形成任何新的肿瘤，这表明癌症疫苗产生了极好的免疫记忆。

“癌症疫苗一直是一个挑战，因为肿瘤抗原并不总是看起来像病毒和细菌上的抗原那样‘外来’，而且肿瘤可以主动抑制免疫反应。”Xu博士实验室的博士后研究员Jinjin Chen博士说，“这种癌症疫苗会引起更强的反应，并且能够携带大小抗原的mRNA。我们希望它不仅可以成为癌症疫苗的通用平台，还可以成为针对病毒和其他病原体的更有效疫苗的通用平台。”