2022-07-04

Nature Cancer | 三阴乳腺癌新靶点，临床试验在即

原创 图灵基因 图灵基因 2022-07-04 10:30 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

德克萨斯大学达拉斯分校的研究人员合成了一种新的分子，通过利用以前未被其他药物靶向的细胞的弱点，杀死包括三阴性乳腺癌在内的多种难以治疗的癌症。发表在《Nature Cancer》上的一篇题为“Targeting LIPA independent of its lipase activity is a therapeutic strategy in solid tumors via induction of endoplasmic reticulum stress”的文章，描述了在分离细胞、人类癌症组织和在小鼠体内生长的人类癌症中进行的这项研究。

Jung Mo Ahn博士是这项研究的联合通讯作者，也是德克萨斯大学达拉斯分校自然科学与数学学院化学与生物化学副教授，十多年来，他一直在设计针对细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的小分子。使用基于结构的合理药物设计方法，他之前开发了用于治疗耐药性乳腺癌和前列腺癌的潜在候选治疗化合物。

在目前的研究中，Ahn和他的同事们测试了他合成的一种名为ERX-41的新型化合物，以检测其对含有雌激素受体（ER）和不含雌激素受体（ER）的乳腺癌细胞的作用。虽然对于ER阳性乳腺癌患者有有效的治疗方法，但对于缺乏雌激素、孕激素和人类表皮生长因子2受体的三阴性乳腺癌（TNBC）患者来说，治疗选择很少。TNBC通常影响40岁以下的女性，其预后比其他类型的乳腺癌更差。

“由于缺乏可操作的治疗靶点，三阴性乳腺癌（TNBC）的临床疗效较差。在这里，我们将溶酶体酸性脂肪酶A（LIPA）定义为TNBC中的一个可行的分子靶点，并确定了一种与LIPA结合的立体特异性小分子（ERX-41）。”研究人员写道。

“ERX-41诱导内质网（ER）应激导致细胞死亡，这种效应在靶点上，具体表现为提供抗性的LIPA突变。重要的是，我们证明ERX-41活性与LIPA脂肪酶功能无关，但依赖于其ER定位。”研究人员说，“从机制上讲，LIPA的ERX-41结合降低了参与蛋白质折叠的多个ER驻留蛋白的表达。这种靶向脆弱性具有较大的治疗窗口，对正常乳腺上皮细胞或小鼠均无不良影响。”

“我们的研究暗示了一种针对实体瘤（包括乳腺、脑、胰腺和卵巢）的靶向策略，即靶向LIPA的口服生物可利用的小分子阻断蛋白质折叠，诱导ER应激并导致肿瘤细胞死亡。”

“ERX-41化合物不会杀死健康细胞，但它会消灭肿瘤细胞，无论癌细胞是否具有雌激素受体。”Ahn说，“事实上，它杀死三阴性乳腺癌细胞的效果比杀死ER阳性细胞的效果更好。”

“当时这让我们感到很困惑。我们知道它一定是针对TNBC细胞中雌激素受体以外的东西，但我们不知道那是什么。”

为了研究ERX-41分子，Ahn与合作者合作，包括联合通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心Harold C. Simmons综合癌症中心泌尿学和药理学教授Ganesh Raj医学博士，UT Health San Antonio妇产科教授Ratna Vadlamudi博士。Ahn生物有机药物化学实验室的前UTD研究科学家Tae-Kyung Lee博士参与了该化合物的合成。

研究人员发现，ERX-41与一种称为溶酶体酸性脂肪酶A（LIPA）的细胞蛋白结合，该蛋白存在于内质网中，内质网是一种处理和折叠蛋白质的细胞器。

“肿瘤细胞要快速生长，必须产生大量蛋白质，这会对内质网产生压力。”Ahn指出，“癌细胞明显过量产生LIPA，比健康细胞多得多。通过与LIPA结合，ERX-41阻断了内质网中的蛋白质加工，内质网膨胀，导致细胞死亡。”

研究小组还在健康小鼠身上测试了该化合物，没有观察到任何不良反应。

“我们花了几年时间才弄清楚哪种蛋白质受到ERX-41的影响。这是最困难的部分。我们找到了许多死胡同，但我们没有放弃。”Ahn继续说道，“三阴性乳腺癌特别阴险——它针对的是年轻女性；它具有侵袭性；而且对治疗有抵抗力。我真的很高兴我们发现了一些有可能对这些患者产生重大影响的东西。”

Ahn是ERX-41及其相关化合物已公布和正在申请的专利的联合持有人，这些专利已授权给总部位于达拉斯的初创公司EtiraRX，该公司由Ahn、Raj和Vadlamudi于2018年共同创立。该公司最近报告称，计划最早在2023年第一季度开始ERX-41的临床试验。