2020-02-22 Day29 肺腺癌免疫相关特征的分析确定了两种不同的亚型：对ICB疗法的意义

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肺腺癌免疫相关特征的分析确定了两种不同的亚型：对ICB疗法的意义
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免疫检查点抑制剂（ICB）免疫检查点是对控制免疫反应持续时间和幅度至关重要的抑制途径，肿瘤可以利用这些途径抵抗免疫作用。检查点抑制剂药物具有干扰肿瘤抵抗免疫机制的能力，增强人体对肿瘤细胞的免疫应答。免疫检查点抑制剂包括第一代的抗CTLA-4抗体，第二代的抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体，第二代ICB比第一代ICB的选择性和安全性更高。临床结果显示，ICB疗法的实际获益人群占患者比例极小，研究ICB与化疗或靶向药联用治疗肿瘤，以及制定用于筛选潜在获益人群的生物标志物标准是未来的重点方向。

ABSTRACT

免疫检查站封锁（ICB）治疗已经彻底改变了人类癌症的治疗方法，包括肺腺癌（LUAD）。但是，我们对LUAD的免疫亚型及其与免疫检查点抑制剂临床反应的关系的了解仍然不完整。在这里，我们进行了癌症基因组图谱（TCGA）的LUAD的分子亚型分析和关联分析，并在9个独立的验证队列中验证了TCGA队列的发现。我们进行了非负矩阵分解（NMF）的共有分子亚型分析。通过肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）算法评估ICB治疗的潜在反应。我们在TCGA队列中确定了2种不同的LUAD亚型，其特征是生存结果显着不同（即高风险和低风险亚型）。高风险亚型的特征在于较低的TIDE评分，上调的编程性死亡配体1（PD-L1）表达和较高的肿瘤突变负担（TMB）。高风险亚型还具有明显升高的细胞周期调节剂CDK4 / CDK6和TP53突变。这些观察结果在9个独立的LUAD队列中得到了验证。我们的研究结果表明，免疫检查点封锁疗法可能对LUAD患者的高风险亚型有效。

MATERIALS AND METHODS

基因组数据的收集

502 LUAD的基因表达谱TCGA-LUAD队列样本
9个队列的1,798个样本（GEO）

鉴定与预后相关的免疫相关基因

NMF分子亚型分析

ICB治疗反应的预测

基因集富集分析

统计分析

RESULTS

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通过共识聚类确定TCGA队列中LUAD的高风险和低风险亚型。

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9个验证队列高低风险生存分析

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LUAD高低风险亚型的TIDE得分分布

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PD-L1表达和肿瘤突变负荷的分布及其与LUAD高/低风险亚型的关系

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LUAD高/低风险子类型中的功能注释
与低风险组相比，高风险组经常激活与细胞周期相关的信号通路）。 在高风险亚型中，参与细胞周期检查点的分子标记显着上调。 分析的细胞周期检查点标记包括G1 / S检查点中的CCND1，CCNE1，CDK2，CDK4和CDK6，以及G2 / M检查点中的CCNA2和CDK1。

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TCGA LUAD人群中SMG的突变按高/低风险亚型分层