辅酶Q10缺乏 — 有辅酶Q10生物合成障碍的患者会发生原发性辅酶Q10缺乏。继发性辅酶Q10缺乏是指线粒体呼吸链疾病导致辅酶Q10水平降低，但其原因不是辅酶Q10生物合成途径的原发性缺陷。
辅酶Q10的几种作用包括：作为线粒体呼吸链中的电子载体，作为脂溶性抗氧化剂，参与DNA复制和修复所需的嘧啶合成，以及参与细胞膜调节[86]。
现已报道了辅酶Q10缺乏的5种主要表型，包括[22,87]：
- 小脑性共济失调
- 婴儿期重度多系统疾病
- 肾病
- 单纯性肌病
- 脑肌病
然而，需要注意的是，辅酶Q10缺乏症具有临床异质性并且存在其他表型[87]。
补充辅酶Q10对一些原发性或继发性辅酶Q10缺乏患者有效，相关内容将在别处讨论。(参见“线粒体肌病的治疗”，关于‘辅酶Q10缺乏’一节)
尽管许多原发性或继发性CoQ10缺乏患者应用CoQ10替代治疗有效，但未普遍获得成功。不过，有观察性证据显示，大剂量口服CoQ10治疗可使部分患者的肌功能获得具有临床意义的改善[39-43]。此外，对于脑肌病婴儿患者，CoQ10治疗可能是挽救生命的措施[1,44,45]。另一方面，虽经治疗，但中枢神经系统表现可能仅部分可逆，或者可能持续进展[43,46,47]。个案佐证显示，在明显的神经系统症状出现之前(报道的病例为12月龄)给予治疗可预防神经系统受累[47]。
一项回顾性病例系列研究纳入76例补充CoQ10来治疗CoQ10缺乏的患者，观察到的结果如下[43]：
- 共济失调(n=54)–25例患者的共济失调得到改善，但这些患者往往需要更高的剂量
- 脑肌病(n=4)–1例患者的脑病得到改善；所有4例患者的肌病均得到改善
- 单纯性肌病(n=8)–6例患者的单纯性肌病得到改善
- 婴幼儿多系统疾病(n=4)–2例患者的部分症状得到改善，但并非全部症状都如此
- 单纯性肾病(n=4)–3例患者的蛋白尿有所减轻
对于CoQ10缺乏的患者，我们推荐大剂量口服CoQ10治疗。建议的CoQ10剂量为：婴儿和儿童5-30mg/(kg·d)、分3次应用，青少年300-1500mg/d，成人最高可达2400mg/d[43-45]。
病史和体格检查 — 包括至少3代人信息的详尽家族史很重要。特别是，应确定家族是否有新生儿期或儿童期死亡，以及任何家族成员是否存在多系统疾病特征(如下文所述)的病史。
若有母系遗传史，即仅由女性遗传疾病且未观察到男性-男性遗传，则可怀疑为线粒体病。对于异质性突变，若突变负荷低于引起症状所需的阈值，母系遗传现象可能不明显。而且，线粒体DNA突变可能为散发性，这些患者的其他家庭成员不受累。另外，据估计，约有1700种线粒体蛋白由核DNA编码[4]。线粒体DNA仅编码13种多肽、2种核糖体RNA和22种tRNA。因此可以预料，更大一部分线粒体功能障碍与核DNA有关，并且是常染色体显性或隐性遗传模式。(参见“线粒体的结构、功能和遗传学”，关于‘线粒体遗传学’一节)
线粒体病的一个重要线索为多系统受累病史，尤其是在最易发生线粒体缺陷的器官中。提示多系统受累的病史和体格检查表现包括[90]：
脑–脑卒中样发作、癫痫发作、肌阵挛、共济失调、发育迟缓或退化、痴呆、偏头痛和肌张力障碍
眼–色素性视网膜病、视神经萎缩和白内障
骨骼肌–运动不耐受、肌痛、横纹肌溶解或肌红蛋白尿、肌无力(主要累及近端)、肌张力减退、上睑下垂以及眼外肌运动障碍伴或不伴复视
神经病变和自主神经功能障碍
心脏–心脏传导缺陷和心肌病
内分泌–糖尿病和甲状旁腺功能减退
肾–近端肾单位功能障碍和肾小球病
胃肠道–动力改变、肝病、恶心和呕吐发作以及胰腺外分泌功能障碍
皮肤–多发性脂肪瘤
血液系统–铁粒幼细胞贫血和全血细胞减少
代谢性酸中毒
身材矮小
其他相关发现包括同一患者具有神经病变与肌病的病史。
实验室检查 — 2014年发布的线粒体病评估与诊断专家共识推荐建议，应进行下列血液、尿液和脑脊液生化检查[93]：
全血细胞计数
血清肌酸激酶和尿酸
血清转氨酶
血清白蛋白
血清乳酸和丙酮酸
若血清乳酸升高的话，检测乳酸/丙酮酸比值
血清氨基酸类(检查丙氨酸是否升高)
血清酰基肉碱(游离肉碱水平低和酰基/游离肉碱比值升高提示脂肪酸氧化受损)
血清和尿3-甲基戊烯二酸
尿有机酸定量或定性检查(检查三羧酸循环中间体、甲基丙二酸和二羧酸是否升高)
采集脑脊液后应检测乳酸、丙酮酸、氨基酸类和5-甲基四氢叶酸(脑叶酸缺乏时会出现5-甲基四氢叶酸异常，数种线粒体病可出现脑叶酸缺乏)
存在CNS症状时，例如脑肌病儿科患者，脑脊液分析可能有帮助。但是，若患者没有CNS症状，例如单纯性肌病或CPEO患者，脑脊液分析不太可能有用。
血清肌酸激酶水平通常正常或仅轻微升高，但在严重肌病患者中，血浆肌酸激酶水平正常可能是线粒体病的征象。
当糖酵解速度超过丙酮酸的利用时，即可发生乳酸升高[93]。据报道，乳酸水平升高的特异性为34%-62%，敏感性为83%-100%[93-96]，但还应考虑到一些因素：
一些技术因素可使乳酸和丙酮酸假性升高[93]。例如，样本未用冰块恰当运输或采血时使用了止血带会导致乳酸假性升高。
乳酸升高并非线粒体病的特异性表现，先天性代谢病、毒素暴露、组织缺血和其他疾病(如硫胺素缺乏)也可出现乳酸升高[88,94]。
餐后乳酸水平比空腹乳酸水平更具敏感性。血清和脑脊液乳酸/丙酮酸比值仅在乳酸水平升高时有帮助[93]。
在某些线粒体病中(如LHON、Leigh综合征、KSS和POLG相关线粒体病)，乳酸水平正常或仅轻微升高[88]。其他线粒体病患者可能仅在生理应激期间才会出现乳酸水平升高。
其他检查 — 除了上文提到的检查外(参见上文‘实验室检查’)，其他检查也可能有助于确定多系统受累程度或排除鉴别诊断中的其他疾病，包括如下[88,89,97,98]：
空腹血糖和糖化血红蛋白
肾功能检查
心电图
影像学检查(参见下文‘影像学检查’)
肌电图(electromyography, EMG)(参见下文‘肌电图’)
肌肉活检(参见下文‘肌肉活检’)
超声心动图
眼科检查
听力检查
甲状腺和甲状旁腺检查
对脑病或癫痫发作患者进行脑电图检查
对主要表现为运动不耐受的患者进行运动试验(参见下文‘运动试验’)
分子遗传学检查 — 识别线粒体功能障碍的致病突变是诊断的最终金标准。诊断出MNGIE和辅酶Q10缺乏这两种线粒体病尤其重要，因为这些疾病也许能够治疗[99]。(参见“线粒体肌病的治疗”)
随着新一代基因测序技术的普及和至少部分基因检测的成本降低，遗传疾病的诊断方法总体上发生了改变。有关线粒体病的共识推荐包括如下[93]：
对于线粒体DNA测序，大规模平行测序和/或新一代测序(next generation sequencing, NGS)优于其他方法，因为这些技术检测更详细，可检出低至1%水平的异质性。
对于高度怀疑有线粒体病但血液基因检测结果阴性的患者，推荐检测受累组织。
对于证实有线粒体异质性的疾病(如，由共同的3243A>G突变导致的MELAS)，尿液和血液检查优于单独的血液检查。
应采用NGS技术来检测线粒体基因组的缺失和重复。
通过一组核基因的NGS panel进行MDS分析是首选检查。实时定量PCR能最好地检测受累组织中平均每个细胞的线粒体DNA拷贝数。
对于核基因缺陷所致的线粒体病，包括所有影响线粒体的已知核基因的NGS panel优于单基因检测；若基因的NGS panel不能得出诊断，下一步应考虑进行全外显子组测序。
人类线粒体DNA多态性和突变的更新列表可通过MITOMAP在线获取。
建议对发育迟缓的婴儿和年幼儿童进行神经遗传学评估，包括[97]：
核型
脆性X染色体综合征检查(参见“儿童和青少年脆性X染色体综合征的临床特征和诊断”)
儿科神经科会诊
遗传咨询
影像学检查 — CNS受累的患者应接受脑MRI检查[93]。脑MRI可检出疾病早期的非特异性延迟性髓鞘形成现象，Leigh病特有的深部灰质对称性病变，提示MELAS的脑卒中样病变，以及见于线粒体DNA缺失疾病的大脑和/或小脑萎缩伴双侧深部灰质病变[97]。
新型磁共振技术，包括检测乳酸升高的脑磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy, MRS)，如有条件使用可能也有帮助[100]。针对肌肉甚至是心脏组织的MRS在将来也许会有用，但还需进一步研究。
运动试验 — 当表型不具特异性时[2]，尤其是对于只表现为运动不耐受和乏力的患者，运动试验可能有助于诊断线粒体肌病。采用近红外光谱检查发现全身耗氧量(VO2max)减少伴外周氧摄取障碍(动静脉氧分压差)，对诊断线粒体病的特异性和敏感性高达75%[101]。一项纳入线粒体病患者(临床疾病表现相对较轻)的病例对照研究显示，运动后血浆乳酸水平升高支持其诊断[102]。然而，可进行测试的中心数量较少，限制了此类测试的临床实用性。
肌电图 — 线粒体病患者的神经传导检查结果可能正常，也可能符合肌病，表现以复合运动单元电位波幅降低为主。可能观察到轴突性多发性神经病。传导速度低至15m/s的脱髓鞘性多发性神经病也有报道。针极肌电图检查结果可能正常，也可能检出符合肌病的表现(持续时间短的小幅多相性运动单元电位伴早期募集)[90]。仅在极少数情况下出现正锐波和纤颤电位。表现为募集减少和大幅多相性运动单元电位的轻度神经源性改变也有描述。肌电图对CPEO患者有帮助，通过重复刺激技术和/或单纤维肌电图可评估是否有神经肌肉接头障碍。
肌肉活检 — 尽管分子遗传分析有所进步，但是肌肉活检的组织学和组织化学检查仍是诊断线粒体病的重要工具[4,103]。若DNA检测不能确诊，建议行肌肉活检。如果线粒体肌病是由原发性线粒体DNA缺陷所致，则肌肉活检最有助于证实诊断，因为可能观察到碎红纤维(参见下文‘组织化学检查’)。活检时，线粒体DNA缺陷不一定是唯一被怀疑的诊断，这种情况下肌肉活检有助于排除其他肌病原因，如免疫介导的肌病。如果肌肉病变是唯一表现且没有线粒体病的多系统受累特征，进行活检尤为重要。即使根据病史、体格检查、血清肌酸激酶水平或肌电图没有发现肌病证据，肌肉活检也可诊断线粒体病。
专家共识指南推荐，除特殊情况外，开放性肌肉活检优于经皮活检技术[93]。此外，指南还建议选择股外侧肌，因为许多实验室已确立了该肌肉的活检参考范围。
肌肉活检诊断线粒体肌病的主要局限性在于，检测某些线粒体缺陷时，其结果可能正常或仅显示轻微异常。
因为肌肉活检为侵入性检查，具有疼痛、出血、感染、神经损伤和取样误差的风险，所以对于造血细胞表达突变的患者，外周血基因检测更好。例如，线粒体DNA突变m.3243A>G导致的MELAS可通过外周血白细胞提取DNA来确诊[66]。然而，当线粒体病不累及造血组织时，外周血样的基因检测将得出正常结果，此时需要完善针对受累组织的检测。
组织化学检查 — 医生应对冰冻肌肉组织进行与线粒体病相关的基本组织化学染色和反应(已普及)，项目包括如下[104]：
苏木精-伊红(HE)
改良Gomori三色染色
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶(nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase, NADH)
细胞色素c氧化酶(cytochrome c oxidase, COX)
琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase, SDH)
过碘酸-希夫(periodic acid Schiff, PAS)
油红O
SDH染色反映的是复合体Ⅱ活性，完全由核DNA编码。COX活性反映的是复合体Ⅳ，由线粒体DNA(编码3种催化亚单位：COXⅠ、COXⅡ、COXⅢ)和核DNA编码。
线粒体病的典型特征为Gomori三色染色显示肌膜下与肌纤维间有线粒体聚集。这是由于能量耗竭而出现线粒体代偿性增殖，其中一部分正常，另一部分呈病态。Gomori三色染色中，线粒体在蓝色肌纤维背景中呈现为亮红色团块，术语“碎红纤维”便由此而来(图片 1)。线粒体增殖并不一定表明线粒体缺陷，也可见于继发性线粒体功能障碍、其他形式肌病(如包涵体肌炎)、肌张力减退以及由规律剧烈运动所致[93]。
在SDH反应的切片中，肌膜下线粒体增殖的肌纤维被称为“碎蓝纤维”。此外，某些疾病(如MELAS)会显示出“SDH强反应性血管”(strongly SDH reactive blood vessels, SSVs)(图片 2)，这表明血管周围的平滑肌和内皮细胞出现线粒体增殖。
碎蓝纤维或碎红纤维中的COX活性有差异。一般而言，COX阴性纤维常见于线粒体DNA缺陷，这类缺陷由催化亚单位的突变导致，也可由线粒体蛋白合成缺陷导致。
在以下两种情况中，碎红纤维或碎蓝纤维的COX活性可以提示遗传缺陷[4]：
正常纤维与COX阴性碎蓝/碎红肌纤维混合的镶嵌现象最能提示线粒体DNA缺陷，并且通常会影响线粒体蛋白合成(图片 2)。
正常纤维与COX阳性碎蓝/碎红纤维混合的镶嵌现象提示线粒体DNA缺陷，但不累及复合体Ⅳ的3种COX亚单位(COXⅠ、Ⅱ或Ⅲ)。例如，某些疾病中可能出现该现象，例如线粒体细胞色素b DNA突变，线粒体DNA tRNA突变所致的MELAS，以及线粒体DNA编码的复合体Ⅰ亚单位的突变[98]。
在基因组间信号传导或辅助蛋白发生核DNA缺陷的情况下，活检可发现弥漫性COX阴性纤维，不伴任何碎红或碎蓝纤维。5岁以下儿童中常常没有碎红或碎蓝纤维[103]。
碎红纤维百分比达何值时才能诊断线粒体病，目前还存争议。碎红纤维比例会随年龄而增高，这使年龄较大成人中线粒体病的诊断更加复杂。一些专家提议，30岁以下患者若出现任何碎红纤维都应考虑到线粒体病的可能性[105]；他们还提议，碎红纤维≥2%应作为主要诊断标准。对于COX阴性纤维，50岁以下成人中碎红纤维>2%是主要诊断标准，而50岁以上成人中碎红纤维>5%是主要诊断标准。
油红O染色显示脂滴增加可见于某些线粒体缺陷，包括辅酶Q10缺乏[99]、KSS和CPEO[103]。
也可通过电子显微镜检查线粒体超微结构，但这很少改变诊断，因为其结果通常并不是线粒体病的特有表现[4,98]。电子显微镜检出的异常包括肌膜下或肌纤维间线粒体聚集、线粒体增大或拉长、线粒体嵴异常以及线粒体包含物异常(如，类结晶样包涵体)。
对于疑似线粒体肌病的患者，应储留额外的急冻组织样本，以防需要进一步检测。在大多数实验室，基因检测至少需要50mg组织，酶法分析至少需要300mg组织。
除肌肉外的其他组织(大多是皮肤成纤维细胞、肝组织和心组织)可能用于组织学分析、检查呼吸复合体活性和基因检测[105]。
生化分析 — 除了基本的组织学和组化检查外，通常还可使用肌肉组织进行生化检查。在某些情况下还可使用其他组织，如肝组织、培养的成纤维细胞或颊黏膜拭子获取的细胞。目前也有检测多种呼吸酶复合体酶活性的生化分析[4,88,98]。因为各呼吸链复合体可通过电泳法分离出来且仍能保持完整并具有催化活性，所以可以测定受累组织的呼吸链功能。
检测呼吸复合体功能通常至少需要300mg急冻肌肉组织。这些酶检测尚未普及，并且2014年的共识标准并不认为这是诊断线粒体功能障碍的必需检测[93]。这些检测具有技术难度，容易得到假阴性结果。正常值与异常值之间的差距通常也很小。还有研究已描述了许多不同的测定分析，但尚未得到外部验证。
然而，在儿科人群中，呼吸复合体功能检测尽管可能存在隐患，但仍有帮助。对于仅影响单个呼吸链复合体的线粒体DNA或核DNA点突变或微缺失所致的缺陷，单个呼吸链复合体的功能分析有助于诊断。单个复合体异常更常见于儿童。
总结与推荐
越来越多的证据表明，线粒体病是最常见的遗传性代谢疾病之一。肌肉常常受累，但一些病例病情呈轻度或亚临床性。(参见上文‘流行病学’)
线粒体肌病的临床表现极具多样性。线粒体肌病的临床表型分类如下：
•单纯性肌病
•慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)或Kearns-Sayre综合征(KSS)
•婴儿期和儿童期脑肌病
•多系统疾病伴肌病
然而，上述表型类别之间存在一定程度的重叠。(参见上文‘临床特征’)
一些线粒体病被认为是累及多个器官系统的临床综合征，包括(参见上文‘多系统受累为主的疾病伴肌病’)：
•Barth综合征(X连锁心肌病、线粒体肌病和周期性中性粒细胞减少)
•生长迟滞、氨基酸尿症、胆汁淤积、铁过载、乳酸酸中毒和早期死亡(GRACILE)
•Leigh综合征(亚急性坏死性脑脊髓病)
•母系遗传性耳聋和糖尿病(MIDD)
•线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和脑卒中样发作(MELAS)
•线粒体神经胃肠型脑病(MNGIE)
•肌阵挛性癫痫伴碎红纤维(MERRF)
•神经病变、共济失调和视网膜色素变性(NARP)
•Pearson综合症(铁粒幼细胞贫血与胰腺功能障碍)
由于原发性线粒体病具有双基因组来源(核DNA与线粒体DNA)、多系统表现和广泛的表型异质性，所以通常难以诊断这些疾病。(参见上文‘评估和诊断’)
对于表现为一种母系遗传综合征典型表型的患者，建议初步检查进行适当的线粒体DNA检查。类似地，对于表现出一种核DNA疾病典型特征(已确定某个基因或基因连锁)的患者，建议行初步分子遗传学检查。目前首选针对致病基因的靶向新一代测序(NGS) panel检测。(参见上文‘分子遗传学检查’)
若成人出现提示线粒体病的非特异性临床表现，应根据完整病史和体格检查结果来进行评估，并首先进行基本的实验室检查。根据主诉症状和体征，可能需要进行额外的检查。(参见上文‘病史和体格检查’和‘实验室检查’和‘其他检查’)
若DNA检测不能确诊，则肌肉活检仍是诊断线粒体病的重要工具。在肌肉活检前，另一种选择是通过NGS进行全外显子组测序(WES)分析。(参见上文‘肌肉活检’)
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