2022-02-25

PNAS | 子宫内膜控制胎盘侵袭的调控方式与肿瘤相似

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收录于话题#前沿分子生物学机制

在包括人类在内的许多哺乳动物中，胎盘在怀孕期间侵入子宫壁，就像癌细胞侵入周围组织一样。康涅狄格大学（UConn）健康中心和耶鲁大学的研究人员进行的一项动物研究取得了新的进展，将妊娠的演变与癌症转移联系起来。

他们的研究发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》杂志上的一篇题为“Tracing the cis-regulatory changes underlying the endometrial control of placental invasion”的文章中。

研究人员写道：“在正常（胎盘）哺乳动物中，胎盘嵌入母体子宫内膜表现出巨大的差异，从深度侵入性（例如人类）到非侵入性（例如牛）。胎盘滋养细胞的侵袭程度与恶性肿瘤的发生率呈正相关。之前，我们已经证明，不同物种的成纤维细胞对侵袭的滋养层和癌细胞的侵袭具有不同程度的抵抗力。在这里，我们进行了一项比较基因组研究，揭示了这些物种间入侵差异背后的顺式调控要素。”

与生物医学工程系助理教授Kshitiz博士一起工作的博士后研究员Yasir Suhail博士发现了包括牛、猪、马和人类在内的哺乳动物基因组中的调控序列，解释了胎盘如何侵入子宫内膜，以及癌症如何侵入正常组织。

“当你看到胎盘形成的图片时，它看起来与身体任何其他部位的癌症非常相似。”Kshitiz说，“甚至分子机制也非常相似。这与牛和马形成了鲜明对比，牛和马的胎盘不会侵入母体。在这些哺乳动物中，癌细胞也不会像人类那样侵入周围环境。”

通过观察不同物种的子宫内膜细胞，研究人员观察到，为了抵抗胎盘的入侵，某些物种随着时间的推移已经进化，使它们的基质细胞——器官中的结缔组织细胞——对任何入侵都具有高度抵抗力。

“我们的新框架确定了关键转录因子，并研究了它们的靶点与牛、猪、马和人类之间的差异。”Suhail说，“我们从其他物种那里学到的东西直接应用于促进我们对人类癌症的理解。”

Suhail利用基因组序列和基因表达信息来预测特定的信号蛋白，这些信号蛋白会驱动基因表达，从而降低人体细胞入侵的敏感性。通过使用定制的生物芯片，研究人员能够证实这些预测的蛋白质实际上确实减少了癌细胞和胎盘细胞的侵袭。跨物种的进化预测很难通过实验进行验证，因此通过实验对理论进行确认对研究人员来说是非常令人满意的。

“我们都认为人类癌症是癌细胞本身的结果。但我们提出的是，哺乳动物有非常不同的机制来抵抗癌症扩散，而这些机制实际上是为了抵抗胎儿侵入母体的。”Kshitiz说，“易患恶性肿瘤可能在一定程度上是允许侵入性妊娠的进化妥协。”

当其他研究人员针对癌症和免疫细胞时，Kshitiz的方法可以帮助改变癌症治疗的通常方式。

“这项研究确定了解释这些差异的特定基因调控机制，并为我们指明了重新思考抗癌治疗的许多方向，从杀死癌症的方法到创造在其范围内‘遏制’癌症的新疗法。”