2021-10-15

Science | 三篇背对背Science论文揭示肿瘤蛋白质相互作用图谱

原创 图灵基因 图灵基因 今天

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与科学界的许多其他成员一样，Nevan Krogan博士去年将他的加州大学旧金山分校（UCSF）实验室转为研究COVID-19。结果是《Nature》杂志发表了一篇引人注目的文章，描述了SARS-CoV-2如何在感染过程中劫持和重新连接宿主。这一发现在很大程度上依赖于实验室最擅长的构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）图谱。

但定量生物科学研究所（QBI）主任Krogan几十年来一直在绘制PPI。在他毕业工作期间，他专注于酵母等简单生物体中的PPI。今天，该实验室在《Science》上发表了一篇杰作，展示了广泛的PPI图谱，有可能对癌症的基因组基础有更深入的了解。

Krogan指出，构建蛋白质图谱是对人类疾病产生重大影响的“必由之路”。为了获得细胞的功能单位，“你必须获得蛋白质。”他指出，在癌症研究中，大量资金投入到了基因组测序中。尽管很有价值，但由于存在大量的遗传异质性，回报也存在递减的趋势。

他说，蛋白质图谱提供的是通过分解数据的复杂性将基因组信息提升到一个新水平的能力。

哈佛医学院放射学助理教授、马萨诸塞州总医院系统生物学中心首席研究员Kamila Naxerova博士指出，这项工作的巨大价值在于“在蛋白质网络水平上系统评估癌症相关基因改变的功能后果。”

Naxerova补充道，癌症基因组测序研究为我们提供了一份突变基因的目录，可以说是“断裂的部分”。Krogan实验室的这些研究使用高度系统化的方法将基因组信息与更高水平（细胞）过程联系起来。通过将基因突变系统地映射到蛋白质网络上，很明显，许多突变会影响类似的细胞功能。

TwinStrand Biosciences的创始人兼首席执行官、VA医疗保健系统的肿瘤学家Jesse Salk医学博士指出，研究人员采取的路径分组类型是一个极好的例子，说明了越来越多的复杂数据正在崩溃，这些数据越来越不容易被医生或研究人员所接近，成为一个更具凝聚力和可接近性的知识库。

Krogan解释了数据是如何崩溃的：假设一个蛋白质复合物由五种蛋白质组成。五名不同的患者在五种不同的蛋白质中的每一种中都有突变。如果不知道哪些蛋白质对应于基因组数据，任何重叠都会被遗漏。但是，如果已知这些蛋白质在同一个复合体中，它们可以被视为相同的突变。

这些图谱阐明了发生突变时蛋白质相互作用方式的变化。了解突变如何影响特定的相互作用可以揭示一种机制，这将导致更深入的理解。Krogan补充说，更深入的理解可以更容易地转化为具有治疗价值的东西。

Salk 解释说，在临床医学中，人们对能够使用广泛的癌症基因组测序来帮助个体治疗的期望很高。但是，从这些综合测序报告中得出的大部分数据都没有明确的可操作性。Salk 断言，通过在蛋白质水平上进行更强有力的通路分析，有机会为更集中的临床研究提供信息。

这项研究发表在三篇背对背的《Science》论文中，这是一种极为罕见的现象（1989年描述囊性纤维化基因的三篇经典论文除外，也发表在《Science》上），Krogan说他“再也不会这样做了”。这些论文是：“A protein interaction landscape of breast cancer”，“A protein network map of head and neck cancer reveals PIK3CA mutant drug sensitivity”以及“Interpretation of cancer mutations using a multiscale map of protein systems”。

这项研究不仅仅局限于图谱制作。研究团队演示了如何从图谱中提取洞察力。

文章作者、Whitehead研究所研究员Tobiloba Oni博士指出，作者建立了一个框架，以了解低流行性突变如何促进肿瘤进展。该框架为使用针对这些罕见癌症改变的共同特征的靶向治疗铺平了道路。这种方法尤其有利于在临床试验中更好地对患者进行分层，从而优化现有疗法的功效。

Krogan补充道，这些图谱可以预测预后。此外，他们还开辟了新的目标——制药公司感兴趣的东西，Krogan说，他们“渴望目标”。

例如，在以头颈癌为重点的论文中，PIK3C（磷脂酰肌醇3-激酶的α催化亚单位）突变导致人类表皮生长因子受体3（HER3）的紧密相互作用。由于更紧密的相互作用，具有这种突变的肿瘤对HER3抑制剂的反应有所改善。Krogan指出，这种PIK3C突变在5%的癌症中被发现。

另一个例子，出现在关于乳腺癌的论文中，揭示了突变的BRAC1和蛋白USP28之间的一种新的相互作用。如果突变BRAC1与野生型BRCA1没有的蛋白质发生相互作用，“这可能是一个很好的研究目标。”Krogan说。

Salk指出，这项工作提醒我们，还有多少东西有待发现，以及在不受现有知识和途径限制的情况下采用广泛和创新的方法是多么重要。他断言，对于那些超越更安全的现有方法或调查规模的人来说，有大量的知识有待发掘。

这项工作花了将近十年的时间。相比之下，SARS-CoV-2论文是几个月的工作，“通常需要数年时间”。Krogan 说，他们在COVID-19上学到了很多东西——如何合作，价值或协作，如何将各个部分组合在一起——他们目前正在将这些经验应用到他们在其他疾病领域的工作中——癌症、自闭症、阿尔茨海默症和心脏病。

这篇COVID-19论文确定了几种在临床试验中产生兴奋的药物，使Krogan意识到化学生物学领域的蛋白质组学图谱具有治疗价值。他怀疑，癌症也应该是类似的。

Krogan认为蛋白质网络方法的效用超越了COVID-19和癌症。在癌症中起重要作用的同一组蛋白质在神经退行性疾病中也起着关键作用；被SARS-CoV-2劫持的同一组蛋白质在自闭症中很重要。与疾病有关的细胞蛋白质的致命弱点是相同的。随着蛋白质图谱的绘制，这些疾病之间的联系将成为焦点。

爱因斯坦曾经说过：“你不能用一张旧地图去探索一个新世界。”计划尽可能多地绘制PPI图谱的Krogan可能会同意。