饶毅“举报”阿尔茨海默病国产新药发明人研究造假，绿谷独家回应
一纸署名“饶毅”的信函，让中国阿尔茨海默病新药“九期一”争议再起，早期研究核心人员耿美玉被质疑学术造假
2019年1月2日，“九期一”研发团队在实验室合影,前排为耿美玉、辛现良
文|《财经》记者赵天宇孙爱民
编辑| 王小
学术造假“罗生门”又来。11月29日，一篇署名为“饶毅”、写给国家自然科学基金会主任李静海的信函，引发广泛关注。
该信函的内容中，“饶毅”先反驳国家自然科学基金委对其论文不端调查申请，称其论文不存在学术不端行为，然后笔锋一转，指名应调查武汉大学基础医学院院长李红良、中科院上海生命科学研究院生化细胞所研究员裴钢、中科院上海药物研究所研究员耿美玉，称三人涉嫌论文造假。
饶毅，今年6月就任首都医科大学校长，而耿美玉正是此前刷屏的中国原创阿尔茨海默病新药“九期一”的关键研究者。
《财经》记者就这封信函的真伪致电饶毅求证，对方直接挂掉，微信也未回复；其合作者、清华大学教授鲁白说，这件事应该去问饶毅本人，他不方便回答与评论。《中国新闻周刊》报道，饶毅说“没有发出，有过草稿”。
有多个消息源向《财经》记者透露，中国科学院已经知悉此事，上海药物研究所应已在为回应做准备。
上海绿谷制药有限公司（下称“绿谷制药”）持有“九期一”的全球开发许可权。该公司相关人士对《财经》记者回应，耿美玉这款阿尔茨海默病药物的早期研究真伪，以中科院的回复口径为主；该药物临床试验的论文，目前已经向一些专业医学期刊投稿，正在发表的流程中，处于专业评审和等待发稿的阶段。
通常学术期刊会将收到的论文发给同领域专家做同行评议，只有通过同行评议论文才能正式发表。上述绿谷制药相关人士说，如果参与评审专家数量多，反馈的周期可能会长一些。
原创阿尔茨海默病新药研究再受质疑
2019年11月2日，国家药品监督管理局公布，有条件批准甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）上市注册申请后，消息迅速刷屏，有庆贺声，也不乏质疑者。
这款新药，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。
中科院上海药物研究所研究员耿美玉领衔，与中国海洋大学、上海药物研究所、绿谷制药接力组队研发的这款新药，被视为中国首个阿尔茨海默病原创新药。
国家药监局称，“九期一”是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。阿尔茨海默病发病机制十分复杂，病程时间长，治愈难度大，该药的上市将为患者提供新的用药选择，国家药监局同意其“有条件批准上市”。
然而，甫一面世，这款新药就遭受质疑，包括该药的Ⅲ期临床试验数据“显得”略为不合常理，采用的ADAS-cog量表疗效判定方法恐受主观干预，生物标志物不明确等。
紧接着，有人质疑这款药物的早期科研结论。这一新药的研究持续了22年，可耿美玉等人至今仅发表过一篇有关“GV-971 ”的论文。
“GV-971 ”，是“九期一”药品早期研究时使用的代码。这篇论文在今年9月的《细胞研究（英文版）》（Cell Research）上发表，该期刊由自然出版集团（Nature Publishing Group）与中科院上海生命科学研究院合作出版。
这篇论文显示，在阿尔茨海默病的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致阿尔茨海默病相关神经炎病的发生。
同步，该团队发现新型阿尔茨海默病治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎病，进而改善认知障碍，达到治疗阿尔茨海默病的效果。
11月28日署名“饶毅”的这则信函中就直接称，今年中科院上海药物研究所的耿美玉研究员作为通讯作者的文章(Wang et al Cell Research 29:787-803)，号称其发明的药物 GV971 能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔茨海默病。“这篇文章，不造假是不可能的”。
信函中，“饶毅”称，他如今实名举报此事，“为中国科学界洗刷耻辱”。
《财经》记者查到，全球学术圈知名打假网站PubPeer上，也有用户指出上述论文有造假之嫌，存在图片不当裁剪、一图多用等问题。这篇论文有26个署名作者。
截至11月28日，PubPeer上已有多位用户质疑耿美玉参与的7篇论文或有造假之嫌。
对此，上述绿谷制药相关人士回应称，“九期一”早期研究真伪，以中科院的回复口径为主。
绿谷制药此前因“中华灵芝宝”的抗癌效果夸大宣传，在2000年被原国家药监局收回该药品的广告审查批文，因而今年阿尔茨海默病新药消息一出时，有质疑者重提旧事。
“九期一”走的是优先审评审批程序，国家药监局给予其“有条件批准上市”，这也引来质疑者。
“有条件审批是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期致癌性试验正式报告还没有提交，但是试验已经完成，统计结果也已经全部完成，表明这个药物与致癌性没有任何相关性。”耿美玉说。
常规来讲，一个药物所有资料全部正式报告完成之后，才可以提交并发新药证书。据耿美玉说，国家药监局考虑到阿尔茨海默病患者需求量非常大，特别是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果，所以允许该药物先上市，同时3个月之内把资料补交上去。
同时，国家药监局要求申请人在这款新药上市后，继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善分析方法，按时提交有关试验数据。
耿美玉说，接下来会按照国家药监局的要求，做新药上市之后再评价，以及真实世界的研究。
11月29日晚，上述绿谷制药人士告诉《财经》记者，该药物临床试验的论文，目前已经向一些专业医学期刊投稿，正在发表的流程中，处于专业评审和等待发稿的阶段。
“九期一”不是中国第一个以这样的方式获得市场准入的药品，不过，可谓是这一规则引发争议最大的一个。
1名院士、2名教授被卷入
署名“饶毅”的这篇信函，除了建议国家自然科学基金委调查耿美玉，还涉及两位研究人员，一位是中国科学院院士裴钢，另一位是武汉大学基础医学院院长李红良。
这篇信函的内容之一，是建议国家自然科学基金委调查裴钢在1999 年，用该机构三项经费（39630130, 39625015 和 39825110），支持其发表的论文（Ling et al., PNAS 96:7922-7927)。信函中写道，“该篇论文的图3、图4、图5 是不可能真实的，只有造假才能产生（众所周知 GPCR 需要七重跨膜区域才有功能，裴钢号称只要5重跨膜，而且居然两个GPCRs都是这样的，出了3个同样错误的图)”。
国家自然基金委网站上，有科研不端行为举报的地址、电话、邮箱，其受理范围为，"接受在科学基金项目申请与评审、资助与实施以及基金管理活动中发生违背科学道德和违反科学基金管理规定等的不端行为举报。"
在“饶毅”举报信函在网上现身时，国家自然科学基金委随即回应媒体称，目前正在调查核实“饶毅”举报信函一事。
该信函中说，“贵委 20 年不触及这一问题，现在这是实名举报，贵委不要推卸躲避，洗刷中国科学院因这篇造假文章选出院士的耻辱。”饶毅曾参选中国科学院院士，后落选。
裴钢为中科院上海生命科学研究院研究员，该院网站的消息还显示：裴钢，2007年8月至2016年9月任同济大学校长。现任“干细胞及转化研究”国家重大科学研究计划专家组召集人，Cell Research杂志主编等。
“饶毅”在信函中质疑的另一位研究人员，是武汉大学基础医学院院长李红良。“饶毅”在文中称其“17 年如一日明目张胆的造假”。
这并不是李红良第一次被迫面临学术造假的质问。
武汉大学学术委员会在2017年4月，就收到过关于李红良团队在论文中存在学术不端行为的匿名举报。之后，在2018年1月29日，武汉大学在官方微博发布调查意见，称“李红良团队不存在伪造科研数据的行为”。
该调查意见中说，2017年12月18日，武汉大学人民医院组织包括3名校外院士组成的5人专家组对李红良团队发表在《自然·医学》（Nature Medicine）的CFLAR和TIMBIM1两篇论文进行了学术调查，专家组一致认为“不存在伪造科研数据的行为”。
武汉大学学术委员会在上述调查意见中说，举报涉及的发表在《美国科学院院报》（PNAS）PGS5论文中的个别图片问题，李红良团队已通过正常程序与编辑部进行联系更正；举报涉及的《自然·医学》（Nature Medicine）论文中的个别图片在线版与正式版的不一致性，属于出版过程中编辑和校对问题。
武汉大学学术委员会认为，“李红良团队被举报的相关内容不存在学术造假行为，但在论文撰写过程中存在个别疏漏，建议以后更加严谨细致。”
11月29日，正是武汉大学126周年的校庆日。截至记者发稿，武汉大学对外宣传部门未对上述风波做回应。
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责编| 蒋丽 [email protected]
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