淋巴瘤临床试验研究的机遇和挑战
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
马军
日前，后新冠时期淋巴瘤临床试验研究高峰论坛在线上举行，论坛由哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授主持，北京大学肿瘤医院党委书记、临床试验科主任朱军，中国医学科学院肿瘤医院副院长、国家癌症中心副主任石远凯，原国家药审中心主任许嘉齐，北京大学肿瘤医院院长宋玉琴等多位重量级专家，聚焦淋巴瘤临床试验研究畅谈机遇和挑战。会议期间，马军接受本报记者电话采访，介绍了他在新冠疫情前后在淋巴瘤临床实验领域的实践、观察和思考。
开展80余场线上公益活动
马军介绍，新冠肺炎疫情给淋巴瘤患者的治疗和复查带来一定程度的影响。尽管国内疫情防控形势向好，但在临床上依然要警惕，尤其是淋巴瘤患者，该群体免疫功能低，往往需要化疗和免疫治疗，特别需要保护。
“我们从2月1日开始在全国组织淋巴瘤患者的网络义诊和公益活动，这些淋巴瘤患者的免疫功能特别低，需要我们及时指导。疫情期间，我们一般都主张患者减少化疗，减少到医院的时间。在临床中最主要是帮助他们渡过这个难关，让他们减少在医院因交叉感染和免疫功能低下所造成的问题。到现在，除了湖北地区以外，全国其他地方还没有淋巴瘤患者感染新冠病毒的个例，这是个了不起的成绩。我们加班加点，在全国各地一共做了80多场网络义诊和患者教育活动，累计参与观众180多万人次。”马军说。
80多场网上活动让马军感触深刻。他说，线上淋巴瘤公益教育内容丰富多彩，包括患者自我保护、康复指南和治疗方案等。在新冠肺炎疫情时期，医生和患者是同战壕的战友，需要互相配合，而网络把医患双方紧紧联系在一起，渡过了难关。
80%的临床科研工作开始恢复
马军告诉记者，淋巴瘤发病率仅次于肺癌，当前大约有50多个临床实验和30多个全球的临床实验在进行中。
网络的力量是非常大的。马军介绍，对于高侵袭性的淋巴瘤，全国有384个亚专科都在接收这些患者，“我们在全国联网连线，来自全国各地的专家教授为淋巴瘤患者治病，蔚为壮观”。
“由于疫情封城，很多患者不能参加临床试验，所以我们紧急开会讨论可行方案，像今天的会议有17000人在线上，包括临床医生、患者等。因为疫情影响，我们采用了远程会诊，通过网络来指导患者口服药物，但是静脉注射药品就非常麻烦，因为无法到达患者手中，有些患者就不得不脱组。”马军说。
办法总比困难多，困难时刻最需要多方合作。马军说：“我国35个中心城市都有药理基地，我们和这些药理基地合作，由他们来供应保障患者的静脉药物，帮助我们维持入组患者的治疗和用药。同时，我们联合了药监局、医保局以及100多个做临床试验的公司来帮助我们解决这个问题。虽然受了很大的影响，但是从4月1日开始，80%的科研工作基本恢复，现在可以进行正常的临床研究。”
呼吁安全性好的药物尽快获批
据悉，因为弥漫性大B细胞淋巴瘤68%可以治愈，但是仍然有30%左右可能性会复发，复发以后的药物治疗非常困难，目前国内还没有特别有效的药物获批。会上，专家介绍了美国批准的治疗复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤的一种新药。
“抗体药物大家非常熟悉，可以特异性的靶向疾病靶点，但裸抗药物的临床疗效仍有一定局限性。研发人员将小分子细胞毒药物与抗体药物结合，形成抗体药物偶联物（antibody drug conjugates，ADC），既能保证其靶向性，也确保了对肿瘤细胞的高效杀伤作用。罗氏公司研制开发的Polatuzumab vedotin是首款靶向CD79b的抗体药物偶联物，而CD79b几乎在超过90%的B细胞淋巴瘤中表达，也进一步确保了Polatuzumab vedotin治疗B细胞淋巴瘤的疗效。
国外研究显示，Polatuzumab vedotin联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（Pola-BR）治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者的有效率是苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）的2.2倍，而且相比原标准治疗的BR方案，Pola-BR可以降低58%的死亡风险。基于这一研究成果，美国食品药品监督管理局将Polatuzumab vedotin联合BR方案列为突破性疗法并获得优先审评资格，并在2019年6月获批其上市。截至2020年3月底，包括欧盟及澳大利亚等6个国家和地区先后批准Polatuzumab vedotin联合BR方案用于复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗。然而受到疫情的影响，中国相关临床试验和国际临床试验的推进都比较困难，所以我们要通过药审的改革，使这些有效性高、安全性好的药物尽快批准，使患者的生存期延长。”
确保患者利益最大化
在后新冠时期淋巴瘤临床试验研究高峰论坛云会议上，与会的各位专家们还介绍了后方工作。
据悉，疫情最初，在北京留守医院的医护工作者全力以赴抗疫，暂停了筛选新患者的工作。随后，针对正在参加研究的患者逐步采取了不同的方式予以联系、照顾以及指导、治疗。比如，针对本地的临床研究患者，会按研究计划进行；对于在研究当中的外地患者进行逐一了解，报批备案。如果是口服药物在本地检查以后可以上传当地的检查结果，符合条件的患者给予药物邮寄，争取不耽误治疗；如果是静脉用药的患者可能就需要跟当地的医生和中心联系，考虑能不能在当地用药，如果不能在当地用药，要看有没有条件来北京，必须按照北京隔离观察14天的要求再进行统一协调。
马军说：“两三个月后，如果医院还要开展新的临床研究准备，就进行网上讨论、咨询，进行网络申报和审批。在这个过程中，所有的事情基于两个基本点，疫情就是命令，防控就是责任，所以说我们要把防控疫情放在第一位，以患者为中心，以患者的利益最大化的考量来处理解决各种的问题。”
如果了解到有发热的患者就务必要进行指导帮助，尽快排查，然后争取了解每名患者的情况，根据他所在地疫情的情况和患者反映的状态，比如免疫状态、治疗状态、病情情况来建议开展适当的治疗。在医院、协会以及合作方的帮助下，开展不同形式的网络诊疗咨询服务，希望通过这样的形式，给患者提供最大的帮助。
此次疫情大考进一步增强了临床医生的信心。实验流程得到改善，比如传统的中心流程从IND的批件、机构立项、伦理批件、遗传办批件、协议审查、签署、中心启动入组整个下来需要10个月~12个月的时间；现在通过机制创新和优化流程方面的改革，把IND的批件、伦理批件、机构批件在60天的流程当中并线并行，然后等待遗传办的批件后签署协议再启动，节省了时间，加快了流程，所有这些工作都为医院工作进步带来了帮助，实现了国家层面的重大新药创新专项课题的申报，获得了批准，得到了资助。
针对后疫情时代的科研改革，许嘉齐说：“涉及临床试验的创新需要使用新的政策工具，我向大家分享使命驱动型的创新，即用创新来推动涉及国家重大战略和公共利益的方式。临床试验恰恰属于这样一种涉及重大战略和公共意义的创新，这种创新是需要政府来牵引，要取代市场上过去的很多做法，不是简单把风险加在某一个企业、某一个CRO、某一家医院当中。用使命驱动型的创新政策来引领推动临床试验的迭代、进步、改革，我认为这是政策选择上的一个重大转变，需要我们共同来推进。”
文：健康报记者 刘平安
编辑：彭艳
审核：陈会扬 曹政闫龑
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